置入冠状动脉支架房颤患者的三联抗栓治疗

石建平，赵梦华，徐宝元

有高卒中风险的房颤患者应给予口服抗凝药物以减少血栓栓塞事件的发生，而已置入冠状动脉支架的患者应给予双联抗血小板治疗以减少支架血栓形成等心血管事件。因此，对于置入冠状动脉支架的房颤患者而言，存在两类抗栓药物不能互相替代，三联抗栓治疗又可能增加出血风险的两难选择。本文将对置入冠状动脉支架的房颤患者如何能够在临床获益的同时又能将出血风险降至最低的抗栓治疗策略进行综述。

1 房颤患者抗栓治疗的有效性

对非瓣膜病房颤患者给予维生素K拮抗剂（VKA）治疗的Meta分析结果表明，与安慰剂相比，VKA治疗可使卒中或系统性栓塞的风险降低64%，与阿司匹林相比可使此风险降低39%[1]。ACTIVE W试验结果表明，与单用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷组成的双联抗血小板治疗可使卒中或系统性栓塞的风险降低28%[2]；而与双联抗血小板治疗相比，华法林可使卒中或系统性栓塞的风险降低42%[3]。但新近的RE-LY试验结果显示，达比加群110mg/150mg（bid）可较华法林进一步降低卒中风险，同时还可降低颅内出血风险[4]，但达比加群尚未被批准用于房颤患者预防卒中。

2006年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）和欧洲心脏病学会（ESC）以及2012年美国胸科医师学会（ACCP）的指南均推荐房颤患者应根据卒中风险的可能性大小进行危险分层以指导抗栓治疗[5,6]。虽然2010年ESC房颤治疗指南建议非瓣膜病房颤患者脑卒中和血栓栓塞的危险分层采用CHA2DS2-VASc评分系统[7]，但2012年ACCP的房颤抗栓治疗指南仍使用CHADS2评分系统。指南推荐CHADS2评分≥2分的患者应给予VKA治疗，CHADS2评分为1分的患者应给予阿司匹林或VKA治疗，CHADS2评分为0的患者应给予阿司匹林治疗[6]。

2 置入冠状动脉支架患者抗栓治疗的有效性评价

CURE试验结果表明，置入冠状动脉支架后采用阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板治疗较单用阿司匹林或阿司匹林联合华法林相比，可明显降低因心血管事件死亡或心肌梗死的风险[8]。鉴于支架置入后血栓形成风险较高，指南推荐对置入裸金属支架的患者应予至少1个月的双联抗血小板治疗，而对置入药物涂层支架的患者应至少给予1年的双联抗血小板治疗[7]。对有高危出血风险置入裸金属支架的患者应至少给予2周双联抗血小板治疗。而对有高危出血风险置入药物涂层支架的患者，西罗莫司支架双联抗血小板治疗使用最短时间为3个月，紫杉醇支架为6个月[7]。

对于已经接受华法林治疗的房颤患者，在行经皮冠状动脉介入置入支架后的抗栓治疗非常困难，临床医师需仔细权衡血栓栓塞和出血风险，选择合适的治疗策略，包括VKA联合双联抗血小板治疗的“三联抗栓治疗”或双联抗血小板治疗。

3 三联抗栓治疗的有效性和安全性

到目前为止尚未见有与其他抗栓治疗相比较、评估三联抗栓治疗有效性和安全性的随机对照试验。虽然没有理由怀疑VKA联合双联抗血小板治疗的有效性，但此种联合治疗有增加主要出血风险的可能。而急性冠状动脉综合征患者发生主要出血事件可使30天内的死亡风险增加5倍[9]。

对三联抗栓治疗患者的观察性研究结果表明，30天主要出血发生率为0%至15%，但此发生率的上限来自于一规模很小的研究且很可能是无关项，因此可靠性并不高[10]。对包括10项研究共1349例接受三联抗栓治疗患者进行的Meta分析结果表明，30天的主要出血事件发生率为2.2%（95%CI：0.7%～3.7%）[10]。这些研究中的大部分患者是因房颤给予华法林治疗同时因置入冠状动脉支架给予双联抗血小板治疗的患者。虽然上述评估三联抗栓治疗出血发生率的试验规模均较小，这些患者又被给予了不同的干预方法以及使用了不同的主要出血评判标准，因此存在较大的异质性，但却为三联抗栓治疗相关出血风险提供了较为有用的估计证据。与撤除华法林（将增加卒中风险）或撤除双联抗血小板治疗（将增加支架血栓形成风险）相比，置入裸金属支架房颤患者给予三联抗栓治疗30天时主要出血发生率仅为2.2%，但给予三联抗栓治疗1年时主要出血发生率则高达12%，再次强调了三联抗栓治疗需缩短时程的重要性[11]。

4 治疗策略的选择

由于双联抗血小板治疗适用于所有置入冠状动脉支架的患者，所以存在的挑战是如何处理那些同时也必须接受华法林治疗的患者。对处于卒中低风险（CHADS2评分0或1）和虽然有卒中高风险但不愿意接受三联抗栓治疗高出血风险的患者，可采用双联抗血小板治疗。出血的主要危险因素包括高龄（＞75岁）、严重肾功能障碍（肌酐清除率＜30ml/min）、近期胃肠道出血（＜6个月）、卒中史、高血压控制不良（收缩压＞160mmHg，舒张压＞110mmHg，1mmHg=0.133kPa）[12]。对于无高危出血风险但有高危卒中风险（CHADS2评分≥2）的患者则应考虑在双联抗血小板治疗基础上联合华法林治疗（图1）。三联抗栓治疗的患者应优先考虑使用裸金属支架，因为房颤患者置入裸金属支架后给予三联抗栓治疗的持续时间最短，仅需1个月。置入西罗莫司药物涂层支架的房颤患者三联抗栓治疗的持续时间则为3个月，置入紫杉醇药物涂层支架的房颤患者三联抗栓治疗的持续时间为6个月[7]。

能够进一步减少三联抗栓治疗患者出血风险的策略包括：①使用最低有效剂量的阿司匹林。阿司匹林应使用已证明的最低有效剂量以减少胃肠道出血的风险。有Meta分析结果表明阿司匹林（75～100）mg/d用于预防主要心血管事件的疗效不低于高剂量组[13]。CURRENT OASIS-7研究结果表明，急性冠状动脉综合征患者接受侵入性治疗时，阿司匹林（75～100）mg/d与（300～325）mg/d的疗效相同，出血发生率亦无统计学差异[10]。②给予抑酸药物以预防胃肠道出血。2008年，专家推荐将质子泵抑制剂应用于接受双联抗血小板治疗或抗血小板药物联合口服抗凝药物治疗的患者[14]。美国食品和药物管理局随后根据观察性资料发布了有关联合使用氯吡格雷和质子泵抑制剂有可能影响氯吡格雷疗效的警告[15,16]，但来自于随机对照试验的近期证据对此提出了质疑[17]。③控制国际标准化比率（INR）达标，因为一旦INR高于靶目标治疗范围，出血风险则会迅速增加。指南推荐三联抗栓治疗患者的INR目标是2～2.5[6]，但其安全性和有效性并未经过临床随机对照试验的证实。

图1 置入冠状动脉支架房颤患者的抗栓治疗决策流程

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