阿利吉仑对氨氯地平相关外周水肿干预的Meta分析

袁志华，丁琪，靳松

高血压是临床常见的慢性病，是心脑血管病最主要的危险因素，致残、致死率高。有效降压可显著减少心脑血管事件，改善患者的生存质量。为降压达标，许多患者常需两种或两种以上降压药联合应用[1]。肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）阻断剂联合钙通道阻滞剂治疗高血压被多个指南推荐，而外周水肿是钙通道阻滞剂的常见不良反应，也是导致治疗中断的原因之一。研究表明和单用钙通道阻滞剂相比，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptors block,ARB）联合钙通道阻滞剂治疗高血压在有效降低血压、减少心血管事件的同时，可以减少钙通道阻滞剂相关外周水肿的发生和由此引起的治疗中断[2]。阿利吉仑（aliskiren，ALI）是临床第一个口服有效的直接肾素抑制剂，其临床疗效与耐受性和ACEI/ARB类药物相似[3]。临床研究表明，和钙通道阻滞剂氨氯地平（amlodipine, AML）单用相比，阿利吉仑与氨氯地平联用可更好地控制血压[4]，但其临床安全性和耐受性值得关注，为此本研究采用Cochrane系统评价的方法对阿利吉仑联合氨氯地平治疗高血压时对外周水肿发生率的影响进行评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究对象 干预对象为高血压患者且符合以下标准：①比较阿利吉仑与氨氯地平联用和单用氨氯地平疗效及安全性的研究；②能提取外周水肿发生率、因外周水肿中断治疗的发生率或因治疗相关副作用退出试验的发生率数据；③随访超过4周；④样本量大于100；⑤各治疗组失访率不超过20%。

1.1.2 干预及对照措施 阿利吉仑联合氨氯地平与单用氨氯地平，试验组和对照组所用的其他治疗措施一致。

1.1.3 结局指标 包括一项或多项下列指标：外周水肿发生率、因外周水肿退出研究的发生率或因治疗相关副作用退出研究的发生率。

1.1.4 研究类型 随机对照试验，无论是否采用盲法，语种限中、英文。

1.1.5 排除标准 ①非随机对照、非临床研究的文献；②研究目的与本系统评价不符的文献；③综述、重复发表文献。

1.2 文献检索 计算机检索PubMed、Ovid Cochrane对照试验中心数据库（2012年第2期）、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP），检索时间截至2012年6月。英文检索词：calcium channel blockers, calcium antagonists, CCBs, amlodipine；direct renin inhibitor, DRI, aliskiren。中文检索词：钙通道阻滞剂、钙离子拮抗剂、氨氯地平；直接肾素抑制剂、阿利吉仑。手工检索相关综述及纳入文献的参考文献，以防遗漏可能的试验。

1.3 资料提取 由两位评价员（袁志华、丁琪）独立完成并互相核对，如有分歧，通过讨论或由第三位研究者协助解决。通过阅读文题和摘要排除明显不相关文献后，阅读全文进一步筛检出符合纳入标准的文献。使用统一的数据提取表提取数据，主要包括：入组患者的临床特征、干预措施、终点指标等。

1.4 质量评价 按照Cochrane系统评价标准对纳入文献进行质量评价[5]，其内容包括：①是否明确随机方法，是否分析研究各组间基线的相似性；②是否做到分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否采用意向处理分析（intention to treat，ITT）结果；⑤是否报道退出或失访及原因。

1.5 统计学分析 使用Cochrane RevMan 5.0软件进行Meta分析。纳入文献间的异质性采用χ2检验，以P＜0.1为显著性水准，异质性大小用I2值表示。当试验间无统计学异质性时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta分析；反之则采用随机效应模型进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示效应量大小，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 初检文献131篇，全部是英文文献，阅读题目和摘要后，排除非随机对照、非临床研究文献或因研究目的与本系统评价不符或为综述、重复发表等不合格文献127篇，最终纳入4个试验[6-9]，均为英文文献，共2584例患者。

2.2 纳入研究的一般特征 4个试验均提及试验组和对照组的基线情况（包括年龄、性别或基础血压等）具可比性（表1）。2个试验[7,8]在洗脱期后起始即以两药联合与单用氨氯地平比较；另2个试验[6,9]是在氨氯地平单用一定时间后血压不达标时随机分为联合用药和继续单用氨氯地平组。4个试验疗程为6～16周不等。

2.3 纳入研究的质量评价 4个试验均为多中心临床试验，均提及随机分组，其中2项研究提及随机分组方法；4个试验均报告是否实施分配隐藏和盲法、报告了退出或失访人数及其原因，且失访率均较低，其中3个试验采用了意向性处理分析（表2）。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 阿利吉仑对氨氯地平相关外周水肿发生率的影响 4个试验均报告了联合用药和单用氨氯地平对发生外周水肿的影响，各试验间同质（I2=0%，P=0.82），Meta分析示：和单用氨氯地平组相比，联用阿利吉仑组外周水肿发生率有下降趋势，但未达统计学意义（RR=0.84，95%CI: 0.69～1.02，P=0.08，图1）；其中1个试验[8]报告了因外周水肿而退出研究的情况，和单用氨氯地平组相比，联用阿利吉仑组因发生外周水肿而退出研究的比例下降，差异有统计学意义（RR=0.63，95%CI: 0.41～0.95，P=0.03）。

2.4.2 联合用药对因用药干预副作用而退出研究发生率的影响 4个试验同样均报告了联合用药和单用氨氯地平时对因发生干预相关副作用而退出研究的影响，各研究间虽同质（I2=42%，P=0.14），但亚组分析，可见阿利吉仑（ALI）300mg/氨氯地平（AML）10mg和AML10mg亚组内存在异质性（I2=61%，P=0.08），回顾各纳入试验，发现Black等[7]的试验对象为非裔美国人，且入选患者血压更高，可能是引起异质性的原因，剔除该试验后异质性消失（I2=0%，P=0.50），Meta分析示：和单用氨氯地平组相比，联用阿利吉仑组因干预相关副作用而退出试验的比例下降，差异有统计学意义（RR=0.72，95%CI: 0.54～0.94，P=0.02，图2）。

2.5 发表偏倚评价和敏感性分析 本研究纳入的文献为已发表文献，不能排除未发表或会议文献等隐性文献引起的偏倚。在本研究中引起异质性原因明确，排除引起异质性的研究后，转变模型进行Meta分析，结果改变不明显，说明此次Meta分析结果较可靠。

3 讨论

3.1 纳入研究的特征及质量 本研究对纳入研究干预对象组间的年龄、性别比、基线血压、干预措施等因素进行了分析，具有可比性；但纳入研究间的研究周期差异较大，有2个研究未提及高血压病程。4个试验均为多中心随机对照试验，2个研究提及随机分组方法；3个试验提及意向性处理分析；4个试验均报告是否实施分配隐藏和盲法、报告了退出或失访人数及其原因，文献质量较高。但本研究纳入的试验均为已发表文献，不能完全排除因相关的隐性文献未检及而引起潜在的发表偏倚。

表1 纳入研究的基线特征和质量评价

图1 阿利吉仑/氨氯地平联用和氨氯地平单用发生外周水肿的Meta分析

3.2 本研究对临床的指导意义 外周水肿是钙通道阻滞剂最常见副作用之一，呈剂量依赖性，氨氯地平作为二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物在高血压治疗中应用广泛，起始剂量时，其外周水肿的发生率仅约5%[10]。钙通道阻滞剂引起外周水肿与其选择性使毛细血管前血管的舒张，进而增加毛细血管内压力有关[11]；RAS阻断剂可降低毛细血管后阻力，使毛细血管内压力正常化，减少血管内液体外渗，可能减轻这种水肿[10,11]，理论上，RAS阻断剂与钙通道阻滞剂联用在协同降压[12]的同时，可减少钙通道阻滞剂相关外周水肿的发生，增加治疗的依从性。已证实ACEI和ARB类药物具有这种作用[2]。阿利吉仑作为RAS阻断剂新成员，通过直接特异地抑制肾素活性，长程抑制血管紧张素Ⅰ的生成，进而阻断RAS，发挥其抗高血压作用。Meta分析证实，阿利吉仑是一种有效而耐受良好的抗高血压药[13]。

图2 阿利吉仑/氨氯地平联用和氨氯地平单用因干预相关副作用退出的Meta分析

本研究纳入的4个试验一致表明，和单用氨氯地平相比，联用阿利吉仑与氨氯地平可使血压进一步下降，血压控制达标率更高。理论上，阿利吉仑作为RAS阻断剂，同样可以降低毛细血管后阻力，使氨氯地平引起升高的毛细血管内压力正常化，减少血管内液体外渗，进而减轻氨氯地平相关水肿，但相关研究结果并不一致，本研究发现和氨氯地平单用相比，阿利吉仑联合相同剂量氨氯地平有减少外周水肿发生的趋势，并减少了因外周水肿而中断治疗的发生，提示阿利吉仑联合氨氯地平治疗高血压在改善降压疗效的同时，可能因外周水肿的减少而增加了依从性，有利于更好地控制血压；在Drummond等[6]研究中同时比较了阿利吉仑150mg/氨氯地平5mg联用和氨氯地平10mg单用的疗效和安全性，发现两者获得了相似的降压效果，但联用组（4/187）外周水肿发生率明显低于氨氯地平较大剂量单用组（20/178），也表明较小剂量的两药联用患者依从性可能更好。进一步比较因干预相关副作用而退出研究的发生率发现，和单用氨氯地平相比，即使考虑所有治疗相关副作用，阿利吉仑/氨氯地平联用也减少了因干预相关副作用而中断治疗的发生，依从性更高，而阿利吉仑/氨氯地平的复方剂型的出现并获批临床应用，为单用阿利吉仑或氨氯地平不能有效控制血压的患者提供了一个有效的选择[9,14]，可进一步提高患者依从性。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究的方向 虽然质量评价表明本研究纳入的文献质量较高，但本研究也存在一定的局限性：一方面，不同的试验其随访周期、干预对象的血压水平和干预药物的剂量不尽相同，同时由于未能获得全部试验对外周水肿的评定标准，可能影响其发生率报告；另一方面，尽管全部试验报告了因干预相关副作用退出试验的发生率，但仅有1个试验报告了因外周水肿退出试验的发生率，联合用药对外周水肿发生率的影响是否能转化为临床依从性的提高，尚需谨慎对待，仍需更多高质量随机双盲对照试验获得严谨客观的证据，进一步的研究需要扩大样本量，按照CONSORT标准进行试验报告，以增加论证强度。

[1]中国高血压防治指南修订委员会. 中国高血压防治指南2010[J].中华高血压杂志,2011,19(08):701-43.

[2]Makani H,Bangalore S,Romero J,et al. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema[J]. Am J Med,2011,124(2):128-35.

[3]Rashikh A,Ahmad SJ,Pillai KK,et al. Aliskiren as a novel therapeutic agent for hypertension and cardio-renal diseases[J]. J Pharm Pharma col,2012,64(4):470-81.

[4]Zion AS,Izzo JL,Jr. Combination therapy with aliskiren and amlodipine in hypertension: treatment rationale and clinical results[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther,2011,9(4):421-7.

[5]Higgins J,Green S. Assessing risk of bias in included studies.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.0[M]. Oxford: The Cochrane Collaboration,2008.

[6]Drummond W,Munger MA,Rafique Essop M,et al. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responding to amlodipine monotherapy[J]. J Clin Hypertens (Greenwich),2007,9(10):742-50.

[7]Black HR,Weinberger MH,Purkayastha D,et al. Comparative efficacy and safety of combination aliskiren/amlodipine and amlodipine monotherapy in African Americans with stage 2 hypertension[J]. J Clin Hypertens (Greenwich),2011,13(8):571-81.

[8]Brown MJ,McInnes GT,Papst CC,et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE):a randomised,parallel-group trial[J]. Lancet. 2011,377(9762):312-20.

[9]Pfeiffer D,Rennie N,Papst CC,et al. Efficacy and Tolerability of Aliskiren/Amlodipine Single-Pill Combinations in Patients who did not Respond Fully to Amlodipine Monotherapy[J]. Curr Vasc Pharma col,2012,10(6):773-80..

[10]Messerli FH, Grossman E. Pedal edema--not all dihydropyridine calcium antagonists are created equal[J]. Am J Hypertens,2002,15(11):1019-20.

[11]Messerli FH. Vasodilatory edema:a common side effect of antihypertensive therapy[J]. Curr Cardiol Rep,2002,4(6):479-82.

[12]White WB,Bresalier R,Kaplan AP,et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren:a pooled analysis of clinical experience in more than 12,000 patients with hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich),2010,12(10):765-75.

[13]Weir MR,Bakris GL. Combination therapy with Renin-Angiotensinaldosterone receptor blockers for hypertension: how far have we come? J Clin Hypertens (Greenwich),2008,10(2):146-52.

[14]Glorioso N,Thomas M,Troffa C,et al. Antihypertensive Efficacy and Tolerability of Aliskiren/Amlodipine Single-Pill Combinations in Patients with an Inadequate Response to Aliskiren Monotherapy[J].Curr Vasc Pharmacol,2012,10(6):748-55.