血栓抽吸联合冠状动脉内注射替罗非班对ST段抬高型患者无复流和心功能的影响

张学志，杜青，王其新，周长勇

急性心肌梗死（AMI）治疗的关键在于尽快开通冠状动脉内梗死相关动脉（IRA），经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前公认的最有效方法。然而，无复流是PCI术后严重影响患者预后的主要因素。TAPAS实验表明，血栓抽吸能够有效清除冠脉内血栓，恢复IRA前向血流，改善心肌灌注[1]；血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）能够减少血栓负荷和远端微循环栓塞，减少无复流的发生[2-4]。本研究旨在探讨二者联合应用是否可在单独应用替罗非班基础上进一步改善ST段抬高性急性心肌梗死（STEMI）患者获益。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入青岛大学医学院附属医院2008年2月～2012年4月住院STEMI患者86例，急诊行冠脉造影（CAG）均显示IRA TIMI≤1级。所有患者均为初次发病，发病距离急诊PCI的时间＜12h。将患者随机分为对照组（n=43）和实验组（n=43）。对照组：PCI术前应用替罗非班（欣维宁，武汉远大制药集团股份有限公司生产）起始负荷剂量10μg/kg，静脉推注3min，然后以0.15μg/（kg.min）速度持续静脉泵入36h，穿刺桡动脉或股动脉植入6F或7F动脉鞘，经鞘管以（100～150）U/kg给予普通肝素，以Judkins法行CAG，明确冠状动脉病变支数和IRA，选择合适支架置入并完全覆盖病变。实验组：在经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）导丝引导下将血栓抽吸导管送入冠状动脉内至IRA，血栓抽吸后以肝素盐水冲洗抽吸导管，再次送至IRA，经血栓抽吸导管超选择性IRA内推注替罗非班注射液（0.4～0.5）mg，在病变部位置入支架或使用PCI球囊预扩张阻塞病变后置入支架。

排除标准：急性非ST段抬高性心梗；既往有经皮腔内冠脉成形术、支架置入术和冠状动脉旁路移植术史；近2周曾有过外伤史或有较长时间[（7～10）min]的心肺复苏史；对盐酸替罗非班过敏，既往曾有过出血或者凝血性疾病和血小板减少症等血液系统疾病；血压≥180/100 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；妊娠期；长期口服抗凝剂；严重肝肾功能障碍；年龄＞75岁。

1.2 检测指标及方法 ①评估CAG和PCI术后5min TIMI血流分级；②术前、术后1周及术后6个月检测血浆N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平；③术前、术后1周及术后6个月采用GE公司Vivid Five彩色多普勒超声诊断仪测定左室舒张末期容积（LVEDV）、左室收缩末期容积（LVESV）、左室射血分数（LVEF），计算左室舒张末期容积指数（LVEDVI）；④观察术后6个月内两组患者心血管事件发生率（包括缺血性心绞痛发作、再次心肌梗死、心力衰竭、再次血运重建、心源性猝死、复合心脏事件）；⑤观察术中及术后出血情况。实际操作过程中两组中各有1例患者死亡，从研究中剔除。

1.3 统计学处理 应用SPSS11.5软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验及χ2检验，率的等级资料的比较采用Wilcoxcon符号秩检验，以P＜0.05为差异有显著性意义。

2 结果

2.1 临床资料基线比较 两组患者年龄、性别、危险因素、糖尿病史、冠心病家族史、血管开通时间、心肌梗死部位、发病至就诊时间、IRA分布及病变支数差异无统计学差异（P＞0.05）。

2.2 PCI术后TIMI血流分级 实验组IRA血流TIMI3级占92.9%（39/43），对照组为66.7%（28/43），两组有统计学差异（P＜0.05）。

2.3 心功能及NT-proBNP比较 术前两组心功能及NT-proBNP均无差异（P＞0.05）。术后1周及术后6个月，与对照组相比，实验组LVEF明显提高， LVEDV、LVESV、LVEDVI均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；同时NT-proBNP水平较对照组亦明显下降（P＜0.05，表1）。

2.4 对心血管病主要事件发生率的影响 PCI术后6个月实验组缺血性心绞痛（4.7% vs. 9.3%）、心力衰竭（2.3% vs. 9.3%）和复合心脏事件（14.0% vs. 25.6%）发生率较对照组明显减少（P＜0.05）。

2.5 出血并发症 两组患者出血事件多为齿龈出血、鼻衄、肉眼血尿、皮肤紫癜或瘀斑、穿刺部位出血等，两组均未出现血红蛋白降低、脑出血、上消化道大出血等并发症。实验组牙龈出血、鼻衄发生率高于对照组，但无统计学意义（P=0.675）。

3 讨论

急诊PCI能够使AMI的IRA有效恢复前向血流，目前已成为AMI患者的常用治疗方法。但PCI术后约有5%～25%的患者会出现无复流现象[5]。无复流[6]是指经过PCI开通IRA后，冠脉原狭窄病变处无夹层、无血栓、无痉挛、无明显残余狭窄，但血流明显减慢（TIMI0～2级）。 这种现象的可能机制包括[6]：①缺血再灌注损伤、血栓栓塞、动脉硬化斑块碎片阻塞微循环；②血管内皮功能受损、炎症细胞聚集导致毛细血管被红细胞和中性粒细胞堵塞；③出血可导致心肌间质水肿导致血管损伤。无复流一旦发生，其临床表现与冠脉急性闭塞相同，预后凶险。研究证实[7]，PCI术中无复流现象的紧急处理可选择下列药物及方法，包括冠状动脉内注射硝酸甘油、维拉帕米、地尔硫卓、腺苷等，但上述方法对血小板聚集相关的微栓塞形成无明显效果。有国外研究[8]证实，强化抗血小板治疗有助于减少血栓栓塞和无复流的发生。此外，还有研究证实[9]，冠状动脉血栓抽吸可及早清除血栓，预防PCI后再阻塞和无复流现象的发生，改善心功能。

表1 两组心功能指标和NT-proBNP各期比较（）

表1 两组心功能指标和NT-proBNP各期比较（）

注：与对照组同期比较，aP＜0.05，bP＜0.01

检测项目 对照组实验组术前 术后1周 术后6个月 术前 术后1周 术后6个月LVESV（ml） 101.1±17.8 96.8±16.2 80.5±15.1 102.2±15.2 88.7±13.4a 69.2±11.3a LVEF（%） 43.2±3.8 44.8±3.4 52.6±4.3 42.5±3.7 47.0±4.6b 62.6±5.3b LVEDV（ml） 175.3±19.6 165.8±19.7 145.4±18.5 170.3±20.5 154.5±19.1a 130.3±18.2a LVEDVI（ml/m2） 83.8±15.4 79.2±17.3 70.5±12.4 81.4±12.6 73.8±10.6 b 62.3±10.2b NT-proBNP（pg/ml） 2086.1±175.6 1130.6±15.4 490.0±146.9 2102.3±182.5 605.2±135.4a 264±78.2a

替罗非班是一种高特异性非肽类GPⅡb/Ⅲa受体可逆性拮抗剂，通过精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸（RGD）序列占据血小板GPⅡb/Ⅲa的交联位点，竞争性抑制纤维蛋白原或血管假血友病相关因子介导的血小板聚集，阻止其与GPⅡb/Ⅲa的结合，阻断血小板激活和聚集的最后共同通路，防止血栓形成。本研究发现，实验组TIMI血流3级比例明显高于对照组，两者差异有统计学意义（P＜0.05），提示急诊PCI时，血栓抽吸联合冠脉内IRA注射替罗非班较单纯静脉应用替罗非班能更有效地减少无复流现象，提高TIMI3级血流获得率，改善冠脉微循环，提高心肌灌注，减少心肌无复流区域和坏死面积。而对照组TIMI3级比例较同期报告比例偏低，可能与入组患者血栓负荷较重有关。

NT-proBNP是心力衰竭的生物标志物，其浓度随NYHA心功能分级增加而升高[10,11]。本研究发现实验组术后1周及6个月的LVEF均高于对照组，心室重构指标（LVEDV、LVESV、LVEDVI）和NT-proBNP均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示血栓抽吸联合IRA注射替罗非班能够显著改善患者术后心功能状态，同时减轻心肌损伤和心室重构，提高患者生存质量。原因包括：①及时将冠脉内的血栓和部分炎性因子抽出，可防止远端栓塞和微循环损伤；②替罗非班改善IRA处的血流，使得缺血心肌得到更多的血液供应；③减少PCI过程中微血栓脱落引起的血管远端栓塞发生率，挽救更多濒临坏死的心肌；④冠脉内给药可更迅速、更高效阻断血栓形成过程中血小板的活化、粘附和聚集。本研究显示术后6个月实验组复合心血管事件的发生率低于对照组（P＜0.05），且两组均无严重出血病例发生，实验组轻度出血率稍高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），说明血栓抽吸联合冠状动脉内IRA处应用替罗非班不增加出血风险，但也可能与本研究的样本量少有关。

总之，AMI患者尤其是血栓负荷重的患者在接受急诊PCI时，血栓抽吸术联合冠状动脉内IRA处应用替罗非班治疗，不仅可改善冠脉血流、增加心肌灌注，减少并预防无复流和慢复流的发生，还可改善患者近期心功能，减少心血管事件的发生，且不增加出血风险，值得临床推广使用，但还需大规模、多中心、随机对照试验提供更有力的证据。

[1]Amato JL Jr,Shamoon FE,Haft JI. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention[J]. N Engl J Med,2008,358(24):2640.

[2]Montalescot G,Borentain M,Payot L,et al. Early vs late administration of glycoprotein Ⅱb/Ⅲainhibitors inorimary percutaneous coronary intervention of acute ST-segment elevation myocardial infarction:a meta-analysis[J]. JAMA,2004,292(3):362-6.

[3]徐立,杨新春,王乐丰,等. 提前应用替罗非班对急性ST段抬高心肌梗死患者急诊介入治疗疗效的影响[J]. 中华心血管病杂志,2006,34(11):983-6.

[4]Maiols M,Bellandi F,Leoncini M,et al. Randomized early versuslate abciximab in acute myocardial infarction treated with primary cotonary intervention (RELAx-AMI Trial) [J]. J Am Coil Cardiol,2007,49(14):1517-24.

[5]Costantini CO,Stone GW,Mehran R,et al. Frequency,correlates,and clinical implications of myocardial perfusion after primary angioplasty and stenting,with and without glycoprotein Ilb／IIIainhibition,in acute myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol,2004,44(2):305-12.

[6]Yun KH,Shin IS,Shin SN,et al. Effect of previous statin therapy in patients with acute coronary syndrome and percutaneous coronary intervention[J]. Korean Cire J,2011,41(8):458-63.

[7]Wilson W,Eccleston D. How to manage no reflow phenomenon with local drug delivery via a rapid exchange catheter[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2011,77(2):217-9.

[8]Kang S,Yang Y. Coronary microvascular reperfusion injury and no-reflow in acute myocardial infarction[J]. Clin Invest Med,2007,30(3);E133-45.

[9]张庆成,汪承炜,张向峰,等. 冠状动脉血栓抽吸联合经皮冠状动脉介入术治疗急性心肌梗死合并冠状动脉血栓疗效观察[J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2011,25(1):46-51.

[10]Mueller T,Gegenhuber A,Poelz W,et al. Diagnosis accuracy of B type natrioretic peptide and amino terminal proBNP in the emergency diagnosis of heart failure[J]. Heart,2005,91(5):606-12.

[11]Januzzi JL Jr,Camargo CA,Anwaruddin S,et al. The N-terminal Pro-BNP investigation of dyspnea in the emergency department (PRIDE)study[J]. Am J Cardiol,2005,95(8):948-54.