普罗布考对冠心病患者氧化还原态失衡的影响

王丽霞，罗萍，段红艳，杨海涛，许先静，黄彦生

氧化应激损伤与冠状动脉粥样硬化发生、发展的相关性已得到广泛认同，现已被认为是冠状动脉粥样硬化的的重要发病机制之一[1]。目前冠状动脉粥样硬化治疗的主要方案以降血脂为基础，普罗布考和考来烯胺两种药物具有相似的降脂效应，但考来烯胺却不具备普罗布考的抗氧化效应[2]。本研究旨在评价两种药物的临床疗效和对血管内皮功能的影响，以观察抗氧化效应对于冠心病的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组 依据2011年中华医学会心血管病学分会等制定的冠心病诊断标准[3]，纳入2009年1月～2011年12月冠心病伴高胆固醇血症患者221例，其中男性119例，女性102例，平均（60.2±16.7）岁。其中陈旧性心肌梗死58例，心绞痛163例。排除风湿性心脏病、肺心病、原发性心肌病、心肌炎和大动脉炎等，并排除严重的肝、肾功能不全，肾病综合征，难以控制的糖尿病，恶性肿瘤，精神病及随访资料不完整者。

将入选者随机分为普罗布考组（n=112）和考来烯胺组（n=109）。两组均给予常规治疗（β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，普罗布考组有56例每日晨口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释胶囊50mg，考来烯胺组有58例每日晨口服5-单硝酸异山梨醇酯缓释胶囊50mg）。普罗布考组在常规治疗基础上加用普罗布考（0.5g，bid，早、晚餐时服用）（商品名之乐，山东齐鲁制药厂生产）。考来烯胺组给予考来烯胺（8g，bid，早晚口服）（商品考来烯胺散，江苏省南京石山头制药厂生产）。均连服8周。

1.2 研究方法 ①统计用药前后每日心绞痛发作次数和每日硝酸甘油消耗量，并记录心率、血压、心电图及24h动态心电图的变化，同时观察药物的安全性和耐受性。②在治疗前及治疗后8周清晨空腹采血，采用促酶法测定胆固醇（TC）和甘油三脂（TG），过氧化氢酶（CAT）清除法测定低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），特异性放射免疫均相竞争法测定内皮素-1（ET-1），硝酸还原酶法测定一氧化氮（NO），荧光光度法测量检测还原型谷胱甘肽（GSH）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）。③GSH/GSSG氧化还原电位采用Nernst[4]方程，即Eh（mV）=E0+（RT/nF）ln（[Ox]/[Re]）。E0为氧化还原电对的标准电位，R为气体常数，T为绝对温度， n为电子转移数目，F为Faraday常数，Ox为氧化物质浓度，Re还原物质浓度。根据2GSH ←→ GSSG，Eh（GSH/GSSG）＝E0＋（RT/2F）ln（[GSSG]/([GSH]2)。其中， E0为GSH-GSSH的标准电位值，以血液pH值=7.4时，标准E0为-264mV。

1.3 疗效判定 按照2009年中华人民共和国卫生部药政局颁发的《心血管系统药物临床研究指导原则》进行评定。心绞痛疗效判定标准：显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油消耗量减少80%以上；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油减少50%～80%；无效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少不到50%；加重：心绞痛发作次数、程度及持续时间增加，硝酸甘油消耗量增加。心电图疗效判定[5]：显效：静息心电图恢复正常；有效：相关导联降低的ST段于治疗后回升0.15mv，但未正常或主要导联T波变浅达50%或T波由平坦转为直立；无效：静息心电图与治疗前基本相同。

1.4 统计学方法 全部数据采用SPSS12.0统计分析软件包进行统计分析，计数资料以均数±标准差（）表示，均数间的比较2采用t检验，有效率（或改善率）的比较采用χ检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究方法 两组年龄、性别、吸烟、血糖、血压、肌酐等均无明显差别（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 两组患者的一般资料（）

表1 两组患者的一般资料（）

注：吸烟指数：每天吸烟支数×吸烟年数

项目 考来烯胺组（n=109） 普罗布考组（n=112）男性（n，%） 59（54.13） 60（53.57）年龄（岁） 60.2±14.9 60.3±15.8吸烟指数（支 . 年） 603 598血压（mmHg） 129±16.3 130±15.8空腹血糖（mmol/L） 5.5±2.3 5.4±2.4肌酐（μmol/l） 60.6±15.1 56.4±12.3

2.2 普罗布考和考来烯胺治疗效果 治疗8周后，普罗布考组2例因腹泻退出实验，考来烯胺组3例因便秘退出实验。两组TC和LDL-C均显著减低（P＜0.05），TG下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）；普罗布考组NO升高，ET-1减低，NO/ ET-1显著升高，但考来烯胺组上述指标治疗前后无变化；普罗布考组GSH、GSH/GSSG显著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化还原电位显著减低，向还原方向偏移；考来烯胺组GSH、GSH/GSSG、GSSG、GSH/GSSG氧化还原电位均无显著变化（表2）。

2.3 临床及心电图疗效比较 两组患者经过治疗后临床症状和心电图均获得了明显改善，但普罗布考组的临床有效率高于考来烯胺组（77.1% vs.66.7%，P＜0.05）；心电图改善有效率高于考来烯胺组（75.0% vs. 64.5%，P＜0.05）。

表2 普罗布考及考来烯胺疗效比较（）

表2 普罗布考及考来烯胺疗效比较（）

注：与治疗前相比，aP＜0.05，bP＜0.01。

检测项目 普罗布考（n=112） 考来烯胺（n=109）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后TC（mmol/L） 5.68±1.47 3.94±1.36a 5.73±1.52 4.15±1.29a LDL-C（mmol/L） 3.43±1.36 2.28±1.11a 3.47±1.35 2.56±1.06a TG（mmol/L） 1.73±0.66 1.65±0.59 1.72±0.67 1.69±0.57 NO（μmol/L） 48.41±16.53 64.40±18.86b 48.13±15.92 49.42±17.51 ET-1（ng/L） 154.43±63.06 121.71±59.11a 154.77±62.35 151.36±58.56 NO/ET-1 0.31±0.16 0.53±0.19b 0.31±0.17 0.32±0.17 GSH（μmol/L） 284.23±38.23 321.27±56.47b 284.31±38.05 289.46±40.89 GSSG（μmol/L） 34.51±1.74 31.92±1.59a 34.23±1.72 33.28±1.66 GSH/GSSG 8.24±1.18 10.06±1.70b 8.31±1.21 8.61±1.27 Eh =GSSG/GSH（mV） -135.83±1.34 -142.61±1.39a -136.03±1.37 -137.23±1.65

3 讨论

新近研究表明，在动脉粥样硬化发病的诸多危险因子中，如胆固醇异常升高、高血压、糖尿病、吸烟、高同型半胱氨酸血症等，均有氧化应激的参与，氧化应激通过引起脂质过氧化，内皮细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞的氧化损伤进而促进动脉粥样硬化的发生发展，与动脉粥样硬化有着非常密切的关系[6]。

近年来多数学者认为粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症—纤维增生性反应的结果。而内皮细胞功能障碍（即内皮细胞产生和释放内皮素、一氧化氮、前列环素、血栓素A 等血管舒缩因子平衡失调）被认为是这一过程的始动因素和中心环节[7]。

普罗布考为抗氧化血脂调节药，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已形成的动脉粥样硬化斑块。其降脂作用是通过降低TC合成与促进TC分解使TC和LDL-C降低，并能够改变高密度脂蛋白（HDL-C）亚型的性质和功能，使血HDL-C胆固醇减低，而对TG的影响较小[8]。考来烯胺为降胆固醇药物，又名消胆胺。该药是一种苯乙烯型碱阴离子交换树脂，属胆酸螯合剂调脂药，其调脂机制是阻止胆酸或TC从肠道吸收、促进胆酸或TC随粪便排出，促进TC的降解[9]。

研究表明，动脉粥样硬化患者谷胱甘肽氧化还原态指标向氧化方向偏移，且与病变的发展平行，提示其可能与动脉粥样硬化发展间具有密切的内在关系[10]。本研究结果显示，治疗8周后，普罗布考组GSH、GSH/GSSG显著增高，GSSG、GSH/GSSG氧化还原电位显著减低，提示普罗布考组预后改善较考来烯胺组明显可能与治疗后普罗布考纠正了氧化还原态偏移有关[11]。另外，冠心病患者应用普罗布考治疗8周后，舒血管物质NO及抑制缩血管物质 ET-1释放增加，NO可保护内皮细胞免受氧化损伤而抗动脉粥样硬化，普罗布考可通过增加一氧化氮合酶（NOS），促进NO生成，预防NO失活并减少血管氧化损伤[12]，因此普罗布考组与考来烯胺组虽降脂作用接近，但临床症状和心电图改善更为明显，同时对于内皮细胞氧化还原状态改善优于考来烯胺组。

因此，矫正谷胱甘肽氧化还原态偏移能够在降脂基础上提高对冠心病的治疗效果，提高患者预后，而这可能是针对动脉粥样硬化发生、发展的氧化应激损伤机制的一条新的合理思路。

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