胶质瘤组织表皮生长因子受体和血管内皮生长因子的表达及意义

白新学

(南阳市中心医院神经外科，河南 南阳 473000)

胶质瘤占颅脑肿瘤的45%～50%。多种基因或蛋白参与胶质瘤发生发展。表皮生长因子受体(EGFR)属酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族，是多种肿瘤DNA合成和细胞生长的催化剂，其过度表达常引起细胞恶性转化及浸润〔1〕。血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞的特异有丝分裂原，可促进血管内皮细胞增殖，促进新生血管生成，加速肿瘤生长及转移〔2〕。本研究观察脑胶质瘤中EGFR和VEGF蛋白表达及二者关系。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2008年1月至2010年12月我院诊治的脑胶质瘤并手术患者，留取术后存档的蜡块组织93例为观察组，年龄21～67(平均48.6)岁，其中男50例，女43例，术前均未进行任何放、化疗。纳入均经病理科主治医师再次诊断，并符合WHO关于脑胶质瘤诊断标准，同时选取正常脑组织标本70例为对照，均为急性颅脑损伤行内减压术切除的脑组织，并经病理科主治医师确认。其中男40例，女30例，年龄23～64(平均48.3)岁，两组一般临床特征无明显差别。

1.2 试剂及方法 兔抗人EGFR和VEGF蛋白浓缩液均购自武汉博士德生物技术有限公司，正式实验前均进行预实验，并选择最佳稀释比例。EGFR和VEGF表达应用免疫组化SP法，操作均由同一病理技师完成，以避免人为误差，同时严格按照说明书操作，做好免疫组化的质量控制。

1.3 免疫组化结果判读标准 免疫组化结果判读均由病理科主治医师应用盲法进行判断。EGFR和VEGF蛋白阳性部位为细胞质，呈均匀棕黄色颗粒，每个切片选取有代表性的高倍镜视野(×400)共5个，计算阳性细胞百分比，取其平均值，以＜25%的阳性细胞为阴性，以≥25%的阳性细胞为阳性。

1.4 统计学处理 应用SAS6.12统计软件进行χ2检验及相关性分析。

2 结果

2.1 两组EGFR和VEGF阳性表达比较 观察组EGFR〔65(69.89%)vs 24(34.29%)〕和 VEGF表达阳性率〔60(64.52%)vs 18(25.71%)〕明显高于对照组(χ2=20.427 3，P ＜0.000 1;χ2=24.096 8，P ＜0.000 1)。

2.2 观察组不同临床特征患者EGFR和VEGF表达差别 观察组不同分级、不同最大肿瘤直径、不同Ki67表达的EGFR和VEGF阳性表达差别显著(P＜0.05，P＜0.01)。见表1。

表1 EGFR和VEGF在观察组不同临床特征患者中的表达差别〔n(%)〕

2.3 胶质瘤EGFR和VEGF表达关系 经线性相关分析，胶质瘤EGFR和VEGF表达呈正相关(r=0.44，P=0.024 1)。

3 讨论

实体肿瘤细胞生长分为血管生长前期和血管化浸润性生长期，在血管前期，其原发肿瘤直径常小于3 mm，中心部位主要靠弥散作用获得营养，因此病变相对静止，肿瘤生长缓慢，当肿瘤生长进入浸润性生长期，此时将新生大量血管。胶质瘤是一种富含血管的恶性实体肿瘤，其生长和侵袭与血管生成密切相关，其血管生成是一复杂过程，VEGF是公认的最重要的血管生成因子〔3，4〕，对恶性肿瘤基质的血管新生及促进肿瘤进展均具有重要作用。VEGF基因定位于染色体的6p21.3，全长14 kb，由8个外显子及7个内含子构成，常在正常胚胎发育时发挥功能，也在损伤修复时发挥作用，VEGF表达与多种肿瘤预后有重要关系。EGFR及其信号传导通路是机体对细胞增殖及调控的重要途径。EGFR酪氨酸激酶域被激活后，引起Ras-MAPK、PI3K-Akt及STAT等通路的活化，使细胞核外信号传导到细胞核内，调控细胞生长及分裂。如果EGFR表达持续增加，使细胞增殖能力增加，抑制细胞凋亡能力下降，引起机体调控异常，促进肿瘤细胞增殖;有观点也显示EGFR可对肿瘤血管生成有重要促进作用，主要以VEGF为中介蛋白，促使肿瘤血管内皮细胞增生，诱发血管新生〔5〕。

脑胶质瘤发生发展涉及多种基因和蛋白交叉作用。本研究结果提示EGFR和VEGF参与肿瘤发生发展，二者有协同正向作用。EGFR可作为调节基因或作用的中介位点，调节VEGF过表达，进而过度抑制血管内皮细胞凋亡并促进内皮细胞增殖，导致肿瘤血管新生〔6，7〕。EGFR高表达提示了恶性肿瘤细胞的强大增殖能力，在此过程中增生的肿瘤细胞对周围间质的压迫作用，引起局部缺氧，而缺氧环境可使VEGF分泌明显增多，引起微血管出芽生长或新血管内皮增生，血管密度增加，血供增加，以满足肿瘤生长的需要。此协同机制提供一条肿瘤治疗的信息，即对EGFR促进血管生成通路的干预，可有效减弱或阻断肿瘤细胞增生及新生血管形成，抑制肿瘤旺盛的繁殖能力和快速生长能力，为开展以EGFR和VEGF为通路的靶向治疗提供了重要理论基础。

1 Gan HK，Lappas M，Cao DX，et al.Targeting a unique EGFR epitope with monoclonal antibody 806 activates NF-kappaB and initiates tumour vascular normalization〔J〕.JCell Mol Med，2009;13(9B):3993-4001.

2 王国栋，李 侠，王连聪，等.胃癌组织EGFR和VEGF的表达及其意义〔J〕.实用肿瘤杂志，2009;24(1):34-7.

3 刘爱东，庞久玲，刘士生.胃癌中基质金属蛋白酶-9和CD105表达关系的研究〔J〕.中国老年学杂志，2009;29(7):886-7.

4 刘爱东.CD105在胃癌中的表达及意义探讨〔J〕.临床合理用药杂志，2011;4(6A):90-1.

5 李新举，张 伟，袁育康.非小细胞肺癌血清及癌组织中EGFR蛋白定量检测〔J〕.第四军医大学学报，2008;29(14):1303-5.

6 韩 影，刁文卓，陈 萍.脑胶质瘤中VEGF、EGFR表达意义研究〔J〕.中国实验诊断学，2012;16(2):320-1.

7 曾凡玉，谭文勇，胡德胜.表皮生长因子受体和血管内皮生长因子在脑胶质瘤治疗中的表达和意义〔J〕.中国肿瘤，2009;18(11):920-2.