唑来膦酸联合放疗治疗老年恶性肿瘤骨转移的疗效

玛依努尔·艾力 忙尼沙汗·阿布都拉 包永星

(新疆医科大学第一附属医院肿瘤中心，新疆 乌鲁木齐 830054)

老年晚期恶性肿瘤患者，大约60% ～84%出现骨转移。肺癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌骨转移发生率比较高。由骨转移引起的骨疼痛、病理性骨折、骨髓压迫、高钙血症等骨相关事件(SRE)〔1〕，不仅严重影响患者生活质量，且威胁患者生命。双膦酸盐药物和放射治疗是治疗骨转移的最常见手段，可以缓解疼痛，改善生存质量，预防病理性骨折，从而延长患者生存期。本文探讨唑来膦酸联合放疗治疗老年恶性肿瘤骨转移的疗效。

1 材料与方法

1.1 病例选择 选自2010年1月～2012年1月在我院住院治疗的经病理及细胞学检查确诊，同时有骨转移的老年恶性肿瘤患者(乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肾癌及其他)101例，年龄60～85〔平均(68±2.1)〕岁。应用随机数字表法将其分为治疗组和对照组。治疗组51例，给予唑来膦酸抗骨转移治疗，同时给予放疗;对照组50例，对骨转移部位给予放疗。治疗组和对照组患者的性别、KPS评分、肿瘤类型、骨痛分级等比较无明显统计学差异(P＞0.05)。见表1。入组标准为:①患者经CT、MRI及ECT检查证实有骨转移，有骨痛症状，可测量病灶≥1 cm;②入组前均未用过双膦酸药物治疗，且骨转移部位未行放疗;③年龄≥60岁;④患者心电图正常，血常规、肝肾功能在正常范围;⑤卡氏功能状态评分(KPS)≥40分，预计生存时间≥6个月;⑥患者配合治疗并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 选择压痛最明显部位，依据CT、MRI及ECT等检查结果确定放疗靶区。采用Varian 21EX直线加速器6 MV X线照射，300 cGy/f/d，总剂量3 000～3 900 cGy。唑来膦酸(天晴依泰，江苏正大天晴药业股份有限公司，批号:H20041346)每次4 mg，0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀释后静脉滴注，滴注时间不少于15 min，每4 w给药1次，共5次。治疗组在应用唑来膦酸后第2天开始放疗。

表1 治疗组和对照组患者的一般资料比较(n)

1.2.2 观察指标 骨痛缓解:按WHO疼痛分级标准，治疗前和治疗后1 w各评价一次。骨病灶:治疗前1 w内、治疗结束后4 w复查影像学，评价疗效。活动能力分级:0级:活动自如;Ⅰ级:活动受限;Ⅱ级:活动明显受限;Ⅲ级:活动严重受限。毒副反应:观察有无发热、肌痛、肝肾功能损伤及血常规异常。按WHO推荐的毒性分级标准评价。

1.2.3 疗效评价标准

1.2.3.1 疼痛分级 根据VRS疼痛程度分级标准〔2〕:0级:无疼痛;Ⅰ级:虽有疼痛但可以耐受，并能正常生活，睡眠不受干扰;Ⅱ级:疼痛明显不能忍受，要求服用镇痛药物，睡眠受干扰;Ⅲ级:疼痛剧烈不能忍受，需要镇痛药物，睡眠严重受干扰，可伴有自主神经功能紊乱或被动体位。

1.2.3.2 疼痛的疗效评价标准 显效:疼痛分级标准下降二级;有效:疼痛分级标准下降一级;无效:疼痛分级标准无下降或上升。

1.2.3.3 生活质量改善情况 按KPS评分显效:活动能力提高20分及以上;有效:活动能力提高10分;无效:活动能力未提高或减弱。

1.2.3.4 骨病灶疗效判断标准 完全缓解(CR):所有病灶完全消失至少4 w;部分缓解(PR):溶骨性病灶体积部分缩减或溶骨性病灶钙化或肿瘤病灶密度减少，至少4 w;稳定(NC):为骨病灶无改变;进展(PD):病灶增大或出现新病灶。有效率(RR)=PR+CR。

1.2.3.5 药物毒性作用 按WHO急性及亚急性毒性标准分为Ⅰ(轻度)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)4度。

1.3 统计学方法 应用SPSS13.0统计软件行χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组的骨病灶控制有效率高于对照组，但两组比较无明显统计学差异(P＞0.05)。治疗组骨痛的缓解率(显效+有效)明显高于对照组，两组比较有明显统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.2 生活质量的变化 治疗结束后治疗组生活质量显效率明显高于对照组，两组比较有统计学差异(P＜0.05)。见表3。

2.3 毒性反应 治疗组和对照组患者的主要不良反应为白细胞及血小板下降、发热、恶心呕吐、肌肉酸痛、头痛头晕及手足麻木，主要为Ⅰ～Ⅱ级，经对症处理后均好转，未出现肾脏损伤及治疗相关性死亡。治疗组的毒副反应略高于对照组，但两组比较无明显统计学差异(P＞0.05)。见表4。

表2 两组的临床疗效比较〔n(%)〕

表3 两组的生活质量改善情况比较〔n(%)〕

表4 治疗组和对照组的毒性反应比较〔n(%)〕

3 讨论

对症治疗和对因治疗是恶性肿瘤骨转移的两大主要治疗手段，前者主要包括镇痛药物、激素和双膦酸盐治疗，后者主要包括放疗、化疗和手术治疗。对因治疗尤其是放疗能够缓解和控制肿瘤进展，改善临床症状。放疗治疗肿瘤骨转移的作用原理是抑制或杀死肿瘤细胞，使胶原蛋白合成增加，同时血管纤维基质大量产生，使成骨细胞活性增加而形成新骨〔3〕;此外，放疗还可以止痛、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生。但是由于骨转移的本质是破骨细胞引起的溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是先由破骨细胞破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供成骨的基础，因此单纯放疗并不能完全改善骨转移所致的溶骨性缺损。

唑来膦酸是第三代双膦酸盐类药物〔4〕，是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌及其他实体瘤引起的骨转移相关并发症的双膦酸盐，被美国临床肿瘤协会(ASCO)推荐为恶性肿瘤骨转移的一线治疗药物。其作用机制为〔5〕:抑制破骨细胞的活化和增生，直接阻挡破骨细胞对骨的破坏;阻滞细胞周期，诱导破骨细胞凋亡，从而抑制破骨细胞的活力;抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎性介质;抑制破骨细胞的前体细胞转化为成熟的破骨细胞;减少骨基质生长因子的释放或抑制癌细胞黏附于骨基质，减少和延缓骨转移并发症的发生。研究表明，唑来膦酸控制肿瘤骨转移作用时间长，起效时间短，肾毒性小，是控制溶骨性骨破坏及骨转移引起的疼痛的理想药物〔6〕。

有研究表明，唑来膦酸可以降低发生SRE的患者比例，延迟至首次SRE时间〔7〕。Reid等〔8〕报道唑来膦酸对其他双膦酸盐类药物治疗失败的患者也可取得较好疗效。李真真等〔9〕研究发现唑来膦酸治疗癌症患者骨转移疼痛的总有效率为81.1%，生活质量改善总有效率为40.9%。刘欣红〔10〕对比唑来膦酸联合放疗和单独放疗治疗恶性肿瘤骨转移的疗效，结果联合治疗组止痛效果总有效率为96.7%，明显高于单独放疗组的76.7%(P＜0.05)，联合治疗组活动能力的改善总有效率为80.6%，明显高于对照组的56.7%(P＜0.05)。由上述多个研究可以看出，放疗联合唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移的效果相对于单独放疗或单独唑来磷酸而言，效果最好。本研究中治疗组的骨病灶控制率、骨痛的缓解率、生活质量改善率明显高于对照组，且毒副反应较小，值得临床推广。

1 Groblewska M，Mroczko B，Czygier M，et al.Cytokines as markers of osteolysis in the diagnostics of patients with bone metastases〔J〕.Postepy Hig Med Dosw，2008;62:668-75.

2 孙 燕，石远凯.内科肿瘤学〔M〕.北京:人民卫生出版社，2007:258-60.

3 殷蔚伯.肿瘤放射治疗学〔M〕.第4版.北京:中国协和医科大学出版社，2008:1191-8.

4 Bertoldo F，Tonini G，Vincenzi B，et al.Medical oncology:zoledronic acid prevents bone loss in early-stage breast cancer〔J〕.Nat Rev Clin Oncol，2009;6(4):191-2.

5 Okamoto K，Tsurutani J，Terashima M，et al.Zoledronic acid-induced re-gression of multiple metastases at nonskeletal sites〔J〕.Ann Oncol，2009;20(4):796-7.

6 Smith A，Kressley A，Saif MW.Oral osteonecrosis associated with the use of zoledronic acid:first case of a patient with advanced pancreatic cancer and bone metastases〔J〕.JOP，2009;10(2):212-4.

7 Ferretti G，Fabi A，Carlini P，et al.Zoledronic-acid-induced circulating level modifications of angiogenic factors，metalloproteinases and proinflammatory cytokines in metastatic breast cancer patients〔J〕.Oncology，2005;69(1):35-7.

8 Reid IR，Brown JP，Burckhardt P，et al.Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density〔J〕.N EngI J Med，2002;346(9):653-61.

9 李真真，来松涛.唑来磷酸治疗癌症患者骨转移性疼痛〔J〕.中国癌症杂志，2008;18(6):479-80.

10 刘欣红.唑来膦酸联合放疗治疗恶性肿瘤骨转移的疗效观察〔J〕.现代肿瘤医学，2011;19(7):1412-4.