氟比洛芬酯不同给药方式行超前镇痛对阑尾切除术后患者的影响

丁继承，陶力中

（湖南省长沙市第八医院 麻醉科，长沙 410000）

超前镇痛是在伤害性刺激作用于机体之前采取措施，防止外周和中枢神经的敏感化，达到减少或消除伤害性刺激引起疼痛的目的[1]，是目前急性疼痛治疗领域一个新的研究方向。单纯阑尾切除术在临床上被认为是小手术，但术后仍有疼痛，对痛阈低的患者尤为明显，翻身下床疼痛加剧，影响患者术后康复。氟比洛芬酯是前列腺素酶抑制剂，是新一代甾体抗炎药物，常规术后应用能有效抑制中等程度的术后疼痛[2]。本实验主要研究使用氟比洛芬酯不同给药方式行超前镇痛对患者术后镇痛效果及血浆β-内啡肽的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本实验经本院伦理委员会授权。选择80例硬膜外麻醉下行单纯阑尾切除术患者，年龄20～47岁。患者心、肺、肝、肾功能及血常规、凝血功能、电解质水平均在正常范围。既往均无阿片类药物应用史、无酒精滥用史。80例患者随机分为4组，每组20例。4组患者年龄、体重组间比较均无统计学显著（均 P＞0.05） ，见表 1。

1.2 麻醉方法

所有患者术前30min肌肉注射苯巴比妥钠100mg，阿托品0.5mg，进入手术室开放静脉输注林格液，常规监测心率、血压、脉搏血氧饱和度情况。行硬膜外穿刺一次性成功，注入2%盐酸利多卡因3ml作为试验量，患者无明显不适，分次推注0.75%罗哌卡因10ml，部分患者因术中紧张予以静脉注射咪达唑仑2mg，视术中情况考虑是否追加局麻药物。

1.3 镇痛方法

A组（氟比洛芬酯超前镇痛组）患者手术切皮前15min经静脉给予氟比洛芬酯100mg（10ml），B组 （氟比洛芬酯术毕缝皮时给药组）患者手术结束缝皮时经静脉给予氟比洛芬酯100mg（10ml），C组（氟比洛芬酯超前镇痛复合术毕缝皮时给药组）患者手术切皮前15min和手术结束缝皮时分别经静脉给予氟比洛芬酯50mg（5+5ml），D组（对照组）患者手术切皮前15min经静脉注射等量生理盐水（10ml）。4组患者术后均不进行自控镇痛。

1.4 疼痛评估

所有患者均采用 0～10级线性VAS在标尺的两端标有从0～10的数字，数字越大表示疼痛强度越大。术前访视患者时先向患者解释，0代表无痛，1代表最轻微疼痛，10代表最严重疼痛，最后请患者在标尺上标记，以此了解4组患者术后的疼痛情况。

1.5 观察指标

记录患者硬膜外用药量、手术时间，分别记录4 组患者术毕苏醒后 0h（T1）、1h（T2）、4h（T3）、8h（T4）、12h（T5）和 24h（T6）的 VAS 评分。 分别于患者入室后、术毕、术后12和24h抽取外周静脉血5ml，离心，采用放射免疫分析方法（试剂盒均购自无锡华源生物技术有限公司）测定患者血浆β-内啡肽浓度。

1.6 统计学方法

应用SPSS13.0统计学软件进行统计学处理。计量资料比较采用成组和配对t检验 ，计数资料采用χ2检验。

2 结果

各组患者均顺利完成麻醉和手术，术中各组患者麻醉效果均满意，未出现异常情况（如手术牵拉反应等），未加入其他麻醉镇痛辅助药物。4组患者术中局麻药总用量及手术时间方面均无显著性差异（均 P＞0.05），见表 1。

表2示，4组患者术前血浆β-内啡肽浓度均无显著性差异（P＞0.05）。 B、D 组血浆β-内啡肽浓度术后显著升高（P＜0.01），术后 12h达高峰，显著高于术前水平（P＜0.01），高于同时点A组水平（P＜0.01），术后 24h仍显著高于术前水平 （P＜0.01），同时高于同时点 A 组水平（P＜0.01）。 而A、C组在各时间点浓度变化不明显，在术后各时间点均显著低于 B、D组，且A、C组间无显著性差异（P＞0.05）。

表3示，术后0、1、4h VAS评分A、C组均显著低于 B、D组（均 P＜0.01），但 A 组与 C组间比较无显著性差异（P＞0.05），且B组与D组间比较无显著性差异 （P＞0.05）； 术后 8、12、24h 的 VAS评分4组间比较均无显著性差异 （均P＞0.05）。

表 1 4组患者一般情况比较（x-±s）

表 2 患者围手术期血浆β-内啡肽水平变化（ng/L，x-±s）

表3 4组患者术后24 h内 VAS评分的比较（x-±s）

3 讨论

超前镇痛的概念由Crile在本世纪初通过临床观察提出，后经 Woolf及Wall重提并发展。Dahl等[3]指出超前镇痛是在术前即对伤害性感受加以阻滞而达到术后镇痛或减轻疼痛的目的。手术引起强烈刺激包括2个阶段：切割切口引起的初始阶段，受损组织炎性反应；局部化学物质及酶释放引起的继发阶段，此阶段延续至术后较长时间。组织损伤一方面通过外周机制使伤感受器阈值降低产生周围性致敏，另一方面刺激脊髓神经元使其兴奋性升高而致中枢致敏，手术中中枢致敏可导致术后疼痛的扩散和延长，通过对周围性致敏及中枢致敏的抑制可达到超前镇痛的目的。

非甾体抗炎药抑制环氧化酶，降低外周和中枢前列腺素的产生，减弱有害刺激引起的外周和中枢的敏感化，使有害刺激引起的疼痛反应减轻，但在起效前有潜伏期，且对血液中已产生的前列腺素样物质并无拮抗作用，这使其成为预先给药的理想药物。氟比洛芬酯的镇痛作用主要是对环氧酶（COX）的抑制作用及继发减少末梢前列腺素的生成，末梢前列腺素的释放主要源自COX-1，因为COX-2在基因表达后成为合成前列腺素的主要酶需要 2～8h。有学者认为，组织损伤前使用非甾体类消炎镇痛药会抑制受损感受器官的过敏化，从而有可能减少对中枢神经系统的刺激[4]。基于此理论基础，在手术开始前使用氟比洛芬酯，目的是让药物能有足够的作用时间被前列腺素合成细胞 （如巨噬细胞、中性粒细胞等）摄取，在创伤出现前即阻断前列腺素的合成，起到所谓的超前镇痛作用[5]。

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前体，可溶于大豆油中利用特殊工艺制成脂微球 （lipo micro sp heres，LM）制剂，用于静脉注射。脂微球是一种以脂肪油为软基质被磷脂膜包封的微粒体分散系，其中平均粒径200nm乳粒被称为脂质微球，LM在组织分布上与脂质体相似，可以选择性地蓄积在炎症组织及血管损伤部位，改变了药物的体内分布，使药物具有了靶向性，可以靶向聚集在手术切口及炎症部位[6]，随后被前列腺素（PG）合成细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞摄取，抑制 PG的生物合成。因为具有上述特点 ，氟比洛芬酯可以静脉给药，在手术前应用方便可行，胃肠外给药避免了对胃肠粘膜的直接刺激，术前用药更加安全。健康受试者给药50mg，5～10min后血药浓度即达峰值，给药量在10～80mg之间时，血药浓度成线性上升。且给药100mg与给药50mg相比镇痛持续时间更长[7]。所以本研究采用了术前15min静脉给药100mg的模式。使得术前就能达到有效血药浓度，同时不会因为口服而带来不良反应。

β-内啡肽为内源性阿片肽之一，来源于丘脑弓状核前阿黑皮素原，经下丘脑垂体门脉系统进入血液，中枢外胰腺、胃肠道系统也可产生β-内啡肽，血中β-内啡肽主要来源于垂体。在突发性创伤、疼痛等应激情况下，血浆中β-内啡肽浓度升高[8]。本试验结果显示,血浆β-内啡肽浓度在B、D组术后明显升高，术后12、24h仍处于较高水平。而A、C组血浆β-内啡肽浓度在围手术期的水平波动并不明显 ，这可能与氟比洛芬酯行超前镇痛防止中枢敏感化、增强术后镇痛及减少由于疼痛引起的内源性β-内啡肽释放有关。

我们的研究发现，A、C组术后在 0、1、4h各点的VAS评分均显著小于B、D组 （均 P＜0.01），这说明氟比洛芬酯超前镇痛应用于单纯阑尾炎切除术患者是有效的，这与其他作者的报道一致[9，10]。但是术后8、12、24hVAS评分4组间比较均无显著性差异（均P＞0.05），可能由于超前镇痛药物持续作用不能覆盖整个术后镇痛时间，在手术后相应时间点再追加药物效果可能会更充分。值得一提的是，我们发现将100mg氟比洛芬酯均分为手术切皮前15min和手术结束缝皮时2次给药达到与手术切皮前15min一次给药相同的镇痛效果，而且患者对术后镇痛效果满意度无明显区别。相比之下，一次性给药更简便。虽然氟比洛芬酯超前镇痛给药具有明显且高效的术后镇痛效果，但其疗效仅维持8～12h，镇痛作用不能覆盖整个手术后的镇痛时间，在术后相应的时间点务必及时追加适当镇痛药物满足患者镇痛的需求。

[1]马柯，江伟.超前镇痛与背根神经外周敏感化[J].国外医学麻醉学与复苏分册，2003，24（6）：3802-3821.

[2]徐国柱，李晓玲，段砺瑕，等.氟比洛芬酯脂微球载体注射液治疗中度术后疼痛的II期临床试验 [J].中国新药杂志，2004，13（9）：846-848.

[3]Dahl JB，Moiniche S.Preemptive analgesia[J].Br Med Bull，2004，71：13227.

[4]Van JR，Botting RM.Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J].Am J Med，1998，104（3A）：2S1.

[5]Ong CK，L irk P，Seymour RA，et al.The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management，a meta ananalysis[J].Anesth Analg，2005，100（3）：7571.

[6]Ochroch EA，Mardini IA，Gottschalk A.What is the role of NSAIDs in preemptive analgesia？ [J].Drugs，2003，63：2709-2723.

[7]Ohmukai O.Lipo NSAID preparation[J].Adu Drug Delivery Rev，1996，20：203-220.

[8]Chemow B，Crowe R，Averloeck B，etal.Hemerrhagic hypotension increase plasma bata endorphin concent ration in the nonhuma phmte[J].Care Med，2006，14（5）：505.

[9]潘振宇，金云玉，王终兴，等.氟比洛芬酯对乳腺癌手术的超前镇痛效果[J].临床麻醉学，2006，22（11）：854-855.

[10]胡蓉，李季，欧阳文，等.氟比洛芬酯用于鼻部手术后镇痛的临床观察[J].中国疼痛医学杂志，2007，13（5）：269-271.