肿瘤标志物联合检测对非小细胞肺癌的诊断价值

曹永跃，张 铁，王 萍，曹永彤

（中日友好医院 检验科，北京 100029）

目前，肺癌居世界癌症死因的首位，其发病率增长速度亦高居各恶性肿瘤之首。而非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的2/3，鳞癌为临床上最常见类型。但在患者就诊时多已是NSCLC晚期，预后较差，故NSCLC的早期诊断成为研究的重点。传统的检查方法如影像学、纤维支气管镜、细胞学、组织病理等对早期肺癌的诊断常存在困难，近年来，开始应用肺癌肿瘤标志物检测，但单一肿瘤标志物的应用有其局限性。为此，我们进行了血清细胞角质蛋白 （serum cell keratin，CYFRA21-1）、 鳞状细胞癌相关抗原（squamouscarcinoma associated antigen，SCCAg）、组织多肽抗原 （tissue polypeptide antigen，TPA）3种肿瘤标志物联合对NSCLC的检测，观察其对NSCLC的早期诊断价值。

1 材料和方法

1.1 研究对象

肺癌组：经病理或细胞学诊断为肺癌的患者，为2010年1月～2011年4月中日友好医院收住的住院患者。NSCLC 51例，其中鳞癌18例、腺癌28例、其他型肺癌5例；小细胞肺癌28例；良性对照组为2010年～2011年临床确诊的良性肺部疾病（包括肺炎、肺部感染、肺结核、肺气肿）住院患者77例；正常对照组：为我院2010年～2011年体检中心健康体检者57例。

1.2 检测方法

均抽取空腹静脉血 4ml，4℃ 4000g离心10min，收集血清-70℃冻存待测。采用酶联免疫法检测。CanAgSCCA酶联免疫试剂盒、TPA酶联免疫试剂盒由瑞典CanAg Diagnostics公司提供，CYFRA21-1试剂盒由德国Roche公司提供。

1.3 统计学方法

统计学处理采用SPSSl3.0软件包进行，计数资料采用方差分析。同时采用受试者工作曲线（ROC曲线）评价3项肿瘤标志物的诊断价值。

2 结果

各组测试者的血清肿瘤标志物水平见表1。3种肿瘤标志物对NSCLC及良性疾病诊断的准确率比较见表2，对各型肺癌的准确率见表3。

CYFRA21-1对NSCLC具有最大的曲线下面积AUC=（90.2%，74.6%），显著高于其它 2项指标。并且可分别确定出CUT-OFF值：CYFRA21-1为 3.98（90.2%，74.6%），SCC-Ag 为 0.55（56.9%，59.7%），TPA 为 2.25（72.5%，81.8%）。

针对NSCLC的检测，3种肿瘤标记物独立和联合检测的准确率结果见表4。独立检测中，CYFRA21-1的敏感性最高，TPA的特异性最高。3种肿瘤标记物的联合应用在敏感性、特异性和准确率方面均显著高于各单项检测（均P＜0.05）。

3 讨论

肿瘤的早期诊断有助于早期治疗，可明显提高疗效和提高生存率。但目前肿瘤的诊断还没有一种绝对特异的肿瘤标志物，大多标志物敏感性高者特异性较低，而特异性高者敏感性又较低，不能较好的对肿瘤做出诊断和鉴别诊断，为了弥补单一肿瘤标志物在临床检测中敏感性和特异性不足，国内外现多倾向于数种TM联合检测。合理的联合检测有助于提高诊治的敏感性和特异性，并可节约医疗资源。

表1 各组测试者血清肿瘤标志物水平（x-±s，μg／L）

表2 各种肿瘤标志物对NSCLC、良性疾病

表3 各种肿瘤标志物对各型肺癌的准确率（%）

表4 3种肿瘤标志物独立和联合检测对NSCLC的敏感性、特异性和准确率 （%）

CYFRA21-1是近年来被推广的一种肺癌标志物，主要是由细胞结构中主要成分细胞角蛋白19 （cytoke-ratin 19，CK19） 的 2 个单克隆抗体（KS19-I和BM19-21）组成，存在于单层和复层上皮肿瘤细胞的胞浆内，当肿瘤细胞死亡时溶解的片段释放到血清中，使血清中CYFRA21-1含量升高[1]。 Pavicevic等[2]研究显示，CYFRA21-1对肺鳞癌、腺癌、大细胞肺癌的敏感性分别为84．6%、74．3%、75．3%；对NSCLC 总的敏感性为78%，其水平在肺癌、肺良性疾病及健康人之间存在显著差异。鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag）是肿瘤抗原TA-4的一个组分，最早由Kat和Torigoe从宫颈鳞癌中分离[4]，最初用作宫颈癌的TM，后来发现SCC-Ag也存在于肺、咽、食管、口腔等多个部位的肿瘤中，特别是鳞状细胞癌[5]。TPA是由细胞角蛋白8、18、19抗体所识别的组织抗原的可溶性片段，上皮来源的恶性肿瘤和转移瘤则有较高表达，在细胞分裂时释放，因此在肿瘤细胞增值活跃期间，TPA高表达并大量入血，可以更好的体现肿瘤的生物学行为[6]。

本实验选择 CYFRA21-1、SCC-Ag、TPA 单独检测和联合检测并对其进行比较，结果表明：CYFRA21-1对鳞癌的敏感性为72.88%，腺癌67.78%，对总NSCLC为76.71%，其水平在NSCLC、肺良性疾病、SCLC和健康人之间存在显著差异，与文献相符。在这3种标记物的比较中，CYFRA21-1对NSCLC诊断是最灵敏的，其敏感性明显高于其它2种肿瘤标记物，但对于NSCLC中鳞癌与腺癌的鉴别无统计学意义。

实验中SCC-Ag的CUT-OFF值的确定，其敏感性和特异性均不如其它2项肿瘤标志物，SCC-Ag的AUC＜0.7，曲线下面积较小，诊断价值不及其他2项肿瘤标记物。SCC-Ag对NSCLC中最常见的鳞癌的阳性率诊断最高，对于鳞癌与腺癌的鉴别诊断有统计学意义，故SCC-Ag在NSCLC的诊断中有重要意义。

结果显示，TPA对鳞癌和腺癌的阳性检出率无差别，但它是一种非常有效的肿瘤标记物，其诊断NSCLC的特异性为82.09%，明显高于其它2项（CYFRA21-1和SCC），故 TPA的检测在诊断NSCLC的特异性方面有重要作用。但单项肿瘤标志物对肺癌诊断的敏感性和特异性有一定的局限性，根据本实验结果显示，CYFRA21-1、SCC-Ag及TPA 3种肿瘤标记物对NSCLC临床诊断的价值各不相同。CYFRA21-1对NSCLC诊断最灵敏，其敏感性最高；SCC-Ag对NSCLC中鳞癌的准确率最高；TPA对NSCLC的特异性最高，故这3项肿瘤标志物的联合检测与单项的和任何两项的联合检测相比较，其敏感性、特异性及准确率方面均存在优越性，3种肿瘤标志物联合检测的敏感性为92.47%、特异性为94.78%、准确率为93.57%。联合检测虽然在一定程度上提高了肺癌早期诊断率，但如何优化组合尚需进一步探讨。

[1]曾波航，李丹，黄慧，等.非小细胞肺癌患者血清CYFRA21-1和 CEA 的临床应用[J].肿瘤防治研究，2001，28（6）：421-423.

[2]Pavicevic R，Bubanovic G，Franjevic A，et al.CYFRA21-1 innon-small cell lung cancer--standardisation and application during diagnosis[J].Coll Antropol，2008，32（2）：485-498.

[3]张昕，张湘茹.非小细胞肺癌患者血清多项肿瘤标志物联合检测的临床意义[J].中国肿瘤防治杂志，2007，14（20）：1548-1551.

[4]戎奇吉，戴金华，马建波，等.101例肺癌患者肿瘤相关抗原Scc-Ag检测结果分析 [J].中国卫生检验杂志，2008，18（7）：1363-1364.

[5]汴京文，黄谦，郭媛，等.SCC-Ag在肺癌患者血清中表达的临床意义[J].临床肺科杂志，2007，12（11）：1210-1211.

[6]席菁乐，郑航，罗荣城.TPS、CYFRA21-1和CEA联合检测对非小细胞肺癌的诊断价值 [J].南方医科大学学报，2008，28（12）：2299-2300.