下肢深静脉血栓形成的治疗探讨

司宇光 王国范 张玉杰

（北京市怀柔区中医医院 北京101400）

下肢深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)是临床常见病，不仅发病率高，而且其并发症及后遗症严重影响患者生存质量及劳动能力，甚至危及生命[1～2]。近几年随着我国DVT发病率的不断升高，医疗知识的深入普及和医学影像技术发展，国内同仁对此病的认识渐趋深刻，治疗也有了长足的进步。目前治疗主要是抗凝、溶栓和手术取栓，微创技术发展迅猛有广阔的前景。但每种治疗方法都有自身的优势及弊端，应该根据患者自身情况选择适合的治疗方案，以达到临床治疗效果。现就DVT的主要治疗方法及有关问题予以探讨综述。

1 抗凝治疗

抗凝治疗是下肢静脉血栓形成的基础治疗，可有效地抑制血栓的蔓延及复发，减少肺栓塞的发病率。常用的药物有肝素、低分子肝素、华法林等。

1.1 肝素 肝素是从动物小肠黏膜提取的，抗凝作用比较强大，能干扰血凝过程的许多环节，在体内外都有抗凝血作用，主要通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。肝素在肠道内无生物活性，因此不能口服，给药途径有静脉及皮下。肝素的剂量个体差异较大，静脉给予肝素必须进行检测，以确保疗效和安全性。常用检测指标为激活的部分凝血酶原时间（APTT），肝素的理想治疗效果APTT是之前的1.5～2.5倍。普通肝素静脉途径滴注半衰期为45～60 min，需持续滴注，肝素的起始量可以一次性给予6 250 U（即50 mg），随后根据APTT调整肝素的用量，间断静脉注射肝素比持续静脉给药有更高的出血风险[3]。出血严重者，应立即停药，并应立即给予鱼精蛋白按1:1比例中和，即1 mg鱼精蛋白中和1 mg肝素，静脉注射，一次鱼精蛋白用量不能超过50 mg。大出血或肝素引起的血小板减少是肝素应用的禁忌证，特别是近10 d内，而相对禁忌证有怀疑肝素引起的血小板减少、出血性疾病或出血倾向、严重心肝肾功能不全、亚急性心内膜炎、活动性溃疡、脑出血、恶性高血压、手术后、妊娠及分娩后、活动性肺结核伴有空洞形成及恶病质。

1.2 低分子肝素 低分子肝素是一种由普通肝素经控制解聚而得的肝素黏多糖短链，具有较强的AT-Ⅲ依赖性抗凝血因子Xa活性，生物利用度比普通肝素高，皮下注射生物利用度达到100%，抗凝血因子Xa半衰期为3.5～4 h，低分子肝素比普通肝素的药物动力学和生物效应具有更好的预测性。低分子肝素的疗效和风险与普通肝素相当，而且使用简便，无需常规检测，降低医疗费用，在抗凝治疗中可作为首选[4]。低分子肝素根据体重调节剂量，一般每日5 000～6 000 U，皮下注射，每日2次。低分子肝素与血小板的结合减少，肝素诱导的血小板减少症的发生率下降，但仍应每2～4天检测血小板数目。其主要通过肾脏代谢，对肾功能不全病人或者孕妇慎用，肾功能不全病人合并DVT仍建议使用静脉肝素点滴。

1.3 华法林 华法林是维生素K拮抗剂，在肝脏内竞争抑制维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的生成，从而抑制体内的凝血过程，同时也抑制维生素K依赖的抗凝血因子蛋白C、蛋白S。华法林对防止复发性的DVT非常有效，检测标准是凝血酶原时间和INR。但华法林的个体差异性很大，从开始使用到维持量需要2周时间，维持最小剂量可从1 mg到6 mg甚至更多，建议用量：第1天6.0 mg，第2 天 4.5 mg，第 3 天 3.0 mg，顿服[5]。应监测 APTT，根据结果调整用量，使INR维持在2～3，开始使用华法林需要与肝素类同用，待INR监测结果大于2，华法林发挥抗凝作用后停用肝素类药物。长期应用华法林的主要不良反应是出血，发生率约4%[6]，可用输新鲜血液或者维生素K等方法对抗，另有软组织坏死，如乳房、臀部等处，但较少见[7]。

其他常用抗凝药物有水蛭素，其对凝血酶有直接抑制作用，具有较强的抗凝、抗血栓作用，可应用于“肝素诱导的血小板减少症”及肝素抵抗患者。另有达吡加群、阿甲曲班、比伐卢定等抗凝药物，其中Stuart J等采用大宗双盲对照观察证实达吡加群对比华法林具有相似的或者更低的脑梗塞及血管栓塞，出血发生率更低，但同时患者费用也较高[8]。

2 溶栓治疗

溶栓治疗适用于无溶栓禁忌患者，特别是不适或者不能耐受手术的患者，可以迅速减轻血管阻塞，从而作为DVT的治疗措施之一。但溶栓治疗增加出血的危险，自20世纪80年代开始便有学者对溶栓治疗和单纯治疗DVT的疗效对比，确立了溶栓治疗为急性DVT和PE的基本治疗办法，20世纪90年代，又提出了导管溶栓，具有更高效、安全、便捷的疗效。溶栓作为DVT的治疗方法，主要途径有经外周静脉溶栓和导管灌注溶栓。

2.1 外周静脉途径给药溶栓 经外周静脉途径全身给药是美国食品药品管理局批准的唯一溶栓方案，国内也大多采用此法。常采用上肢手背静脉网静脉通道，使溶栓药物进入血液循环达到治疗目的。由于溶栓药物进入血液循环后在深静脉血栓部位的有效浓度明显降低，使治疗效果也同时降低。而且尿激酶的半衰期仅有16 min，并经过肝脏代谢，进入深静脉血栓部位更少。经患肢远端浅静脉给药，辅以近段浅静脉局部压迫，使溶栓药物通过患肢的交通静脉进入深静脉，直接作用于血栓表面，具有距离近、时间短、浓度高的优点，溶栓效果较其他部位好[9～10]。经外周静脉给药，操作简单，溶栓时间窗为7 d[11]，但对于陈旧的、机化的血栓效果不佳。外周静脉途径溶栓能部分消除新鲜血栓，降低肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）及血栓形成后综合征（Post-thrombotic syndrome，PTS），一项对 223例病人的回顾性研究表明，外周静脉途径溶栓后PTS发生率为14%，单纯接受抗凝治疗者PTS发生率高达43%[12]，可见外周静脉溶栓治疗的远期疗效明显优于单纯抗凝。然而该途径溶栓的缺点是：溶栓药物与血栓接触面积有限，因而溶栓不全面，尤其对完全堵塞血管的血栓，其溶解率不足10%，易复发，PTS的发生率仍很高。且患者治疗时间长，花费高，易引起颅内及腹膜后出血等，病人耐受性差。

2.2 导管溶栓 导管溶栓（CDT）是将溶栓导管直接插入到血栓中，溶栓药物经导管持续泵入，使局部维持较高药物浓度。多项研究证实CDT具有很好疗效[12～14]，Enden T等进行的一项开放的多中心随机对照试验表明，联合CDT与单用抗凝治疗相比，能将髂股DVT患者6个月的髂股静脉通畅率从36%提升至64%[13]。导管溶栓与全身溶栓相比具有一定的优势，一方面可以减少药物的灌注时间，达到降低出现全身纤溶状态、减少出血并发症的目的，另一方面可以提高药物的溶栓效率，增加溶栓药物和血栓接触面积，提高病变局部的药物浓度，快速开放受阻的静脉，从而避免肢体坏疽等严重的并发症[15]，同时最大限度地保全深静脉瓣膜的功能，改善静脉回流以降低静脉压，缓解胀痛及水肿症状，降低PTS的发生率。美国放射介入协会（SR）制定的CDT适应证：急性髂股静脉血栓形成者，症状明显的急性股腘静脉血栓形成者（但其疗效不如髂股静脉血栓病人显著），急性或者亚急性下腔静脉血栓形成者（推荐置入下腔静脉滤器后再行CDT）。常用的穿刺途径有：（1）经患侧腘静脉通路，推荐在B超下穿刺置管。（2）经健侧股静脉通路，缺点是溶栓后可导致穿刺点周围出血，逆行穿刺容易导致静脉瓣膜的破坏。（3）经胫前、胫后静脉通路，但操作难度大，可在超声引导下穿刺置管。一般采用经患侧腘静脉通路[16]，如果腘静脉阻塞，可在超声引导下经胫后静脉穿刺置入，这样可以最大程度恢复腘静脉通畅，在急性静脉血栓被清除后可提供最佳的髂股静脉系统静脉流量。

2.3 常用溶栓药物 传统药物主要有第一代溶栓药物如链激酶（SK）、尿激酶（UK），第二代溶栓药物主要是组织型纤溶酶原激活剂（tPA）。这些药物疗效肯定，但SK具有抗原性，容易引发变态反应和全身纤溶亢进。目前最常用的是UK，可通过激活纤溶酶原变成纤溶酶而溶解血栓，特点是无抗原性，但选择性较差，仍会诱发全身纤溶状态。tPA在纤维蛋白存在的条件下激活纤溶酶原变成纤溶酶，进而溶解血栓，具有一定的纤维蛋白特异性，抗原性小，诱发全身纤溶状态作用小，但其半衰期短，需持续大量给药，仍可引起全身性出血，且费用昂贵。另有瑞替普酶、兰替普酶等新型溶栓药物，临床应用少。

3 手术取栓

手术静脉取栓主要用于早期近段DVT，能够一次尽可能地取出血栓，及时缓解肢体远端静脉高压，迅速恢复血流，减轻血栓对血管壁的刺激，缓解静脉壁水肿及炎症反应，减少PTS的发生。有学者认为手术取栓能促进静脉瓣膜功能恢复和通畅度，故而远期疗效明显优于非手术治疗[17]。常用的术式有：经股静脉切开取栓术，经腘股静脉顺行取栓术，经股部切口挤压下肢联合导管取栓，如果术中造影提示左髂静脉狭窄，可行手术取栓联合腔内治疗。叶志东等[18]经股静脉切开，近段以Fogarty取栓导管取栓后造影提示髂静脉狭窄行自膨式支架置入，远端手法挤压排出血栓，共治疗15例，临床效果满意。随时间延长，血栓会与管壁粘连机化，手术取栓会破坏静脉内膜及瓣膜，故手术取栓时间不应超过5 d。较严重的髂股静脉血栓容易出现股青肿，应尽早手术取栓以挽救患肢[3]，术后辅以抗凝、祛聚，也结合介入置管的方法。国内尚无手术与非手术临床随机对照试验，对于预期疗效，目前多数为观察性病例分析。随着介入治疗技术的发展，导管溶栓与取栓术有相近的通畅率，而且创伤小，相比较导管溶栓更具有优势。

4 下腔静脉滤器

下腔静脉滤器可以预防和减少肺栓塞的发生。国内报道[19]下肢静脉血栓形成后PE发生率高达45%，滤器置入后在充分抗凝时可使血栓脱落而导致的致死性PE发生率在1%以下[20]。滤器可分为永久性滤器、临时性滤器和可回收滤器，目前常用的滤器有 Greenfield滤器、Vena Tach滤器、Bird’s-Nest滤器、Simon Nition滤器等，而以改良的Greenfield滤器应用最为广泛。永久性滤器置入体内后长期存放，理论上不需要取出，实际上滤器放置久了，会出现很多并发症，如：滤器移位、下腔静脉阻塞等，失去其应有的价值。临时性滤器用于短期置入，一般在10～15 d取出，缺点是难以满足治疗的需要。可回收滤器可以不借助连接装置而自身稳定于下腔静脉，目前的“可回收时间窗”只能在滤器与静脉壁连接处完全上皮化后很短时间内才能实现，超过该时间窗后，可以按永久性滤器保留。现在比较认同的腔静脉滤器适应证：抗凝治疗有禁忌或者有并发症的近段DVT患者，充分抗凝治疗情况下反复发作的血栓栓塞，肝素诱发性血小板减少综合征，反复肺栓塞发作合并肺动脉高压，行肺动脉手术取栓和内膜剥脱时同时应用[3]。南非2003腔内血管外科会议建议的指征：（1）存在抗凝、溶栓禁忌证；（2）溶栓并发症；（3）抗凝失败；（4）预防肺动脉栓塞[21]。下腔静脉滤器主要的并发症是：穿刺部位血肿，深静脉及下腔静脉血栓形成，下腔静脉壁穿通，滤器移位、位置不当及滤器张开不全等。滤器可以预防PE的发生，但增加DVT发生，不能降低远期生存率[22]。因此严格掌握腔静脉滤器置入的指征，选择合适的DVT患者进行滤器置入术，可以减少患者的经济负担及降低肺动脉栓塞的发病率。

综上所述，下肢深静脉血栓形成作为临床上常见病，病人的各自情况不同，治疗方法也多种多样，每一种方法都有自身的优势，也有自身的适应证，因而针对病人个体选择合适的方法是关键。下肢深静脉血栓是多学科的问题，在治疗方面仍有不同看法，这需要进行多学科大量前瞻性的临床研究加以解决。

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