同型半胱氨酸血症与脑梗死的研究进展*

2012-08-15赵超蓉

实用中西医结合临床 2012年5期

赵超蓉

（上海市普陀区中医医院上海200062）

脑梗死是临床常见病、多发病，在我国，因脑卒中死亡每年在130万人左右[1]。随着脑梗死研究的深入，一些已知的脑梗死危险因子并不能完全解释脑梗死的发生，例如高血压、糖尿病、高血脂、心脏病及吸烟酗酒已是公认并且可以干预的危险因子，但高血压、糖尿病等传统危险因素仅能解释1/3脑卒中事件。近年来，随着检测水平的提高和分子生物学技术的发展，越来越多的研究表明血液中的同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）增高是脑梗死的独立危险因素，因此，同型半胱氨酸血症（hyperhomo-cysteinemia，HHcy）现已成为脑梗死研究的一个新热点[2]。现将近十年来HHcy与脑梗死的相关研究综述如下。

1 Hcy的形成和代谢

同型半胱氨酸是一种含巯基的氨基酸，它是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，在体内由甲硫氨酸转甲基后生成。Hcy有3条代谢途径：（1）在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅助因子，其在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化下，重新合成蛋氨酸。（2）在胱硫醚-β合成酶(CBS)催化下，维生素B6作为辅助因子，与丝氨酸缩合形成胱硫醚，进一步在γ-胱硫醚催化下分解为胱氨酸和α-丁酸酮酸。（3）释放到细胞外基质。同型半胱氨酸在体内主要以还原型、胱氨酸(氧化型)、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在，在血浆中有游离和蛋白结合体两种，前者占20%，后者占80%，所有这些形式都统称为总Hcy。

2 HHcy致脑梗死的可能机制

2.1 内皮毒性作用高浓度的Hcy可引起内皮细胞损伤，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维，使内皮细胞的形态和功能发生改变，结果有助于动脉粥样硬化及血栓的形成。机制可能是：（1）通过产生一系列活性氧中间产物（超氧化阴离子自由基、过氧化物、羟基等）抑制NO的合成并促进其降解，从而使NO介导的内皮依赖性血管舒张功能明显受损[3]。（2）Hcy升高可抑制内皮细胞生长。（3）内皮细胞表型发生改变，干扰纤溶酶原激活物的结合位点[4]。（4）改变内皮细胞的基因表达，诱导细胞凋亡。

2.2 促进血管平滑肌细胞增殖 HHcy刺激血管平滑肌细胞增殖和胶原合成，促进动脉内膜中层厚度增加，加速动脉粥样硬化；也可通过促进平滑肌细胞DNA的合成，刺激动脉平滑肌细胞过度生长、老化、组织纤维化[5]，干扰血管平滑肌细胞的正常功能，最终导致动脉粥样硬化。

2.3 影响凝血功能[6]HHcy抑制蛋白C活性和血栓调节蛋白表达，增加V、Ⅻ活性，降低内皮细胞抗凝作用；干扰内皮细胞硫酸乙酰肝素合成，从而减弱抗凝血酶-Ⅲ的抗凝作用等；可诱导内皮细胞产生和激活凝血因子并且抑制抗凝物质的表达。HHcy破坏机体凝血和纤溶之间的平衡[7]，使机体处于血栓前状态。HHcy还能增强血小板的聚集功能和组织因子的活性，激活凝血因子V、XQ等。

2.4 影响脂质代谢 HHcy加速LDL-C氧化，削弱HDL-C的保护作用，可诱导单核细胞转变为泡沫细胞，促进氧化修饰的LDL在泡沫细胞中堆积。HHcy还能增强脂蛋白(α)与纤维蛋白的亲和力，抑制纤溶酶原与纤维蛋白之间的结合[8]。

3 HHcy与脑梗死的基因水平研究

凡能够影响Hcy合成及代谢途径的因素，均可导致血浆Hcy的升高。MTHFR、蛋氨酸合成酶（MS）、CBS等的缺陷或叶酸、维生素B12和维生素B6的缺乏都可引起HHcy。Hcy代谢相关酶-亚甲基四氢叶酸还原酶C677T纯合子突变可致Hcy升高，发生脑梗死，尤其受到基因研究者的关注。国内外均有学者对MTHFR基因突变与脑血管病之间的关系进行过研究，但得出的结论却颇具争议。王利军等[9]对中青年脑梗死患者MTHFR C677T基因型与血浆Hcy进行检查，与正常者的比较结果显示，脑梗死患者的MTHFR基因纯合子和杂合子突变率、T等位基因频率及tHcy异常率均明显升高（P＜0.05或＜0.01）；由此提出HHcy是中国中青年人群脑梗死发病的重要独立危险因素，而MTHFR基因C677T位点突变可能是HHcy的重要遗传因素。但叶辉等[10]的研究表明，血浆Hcy升高确实在脑卒中发生中起重要作用，但MTHFR基因C677T突变与Hcy水平无明显关系，且其与脑卒中发生无相关性。黄一宁等[11]认为纯合子MTHFR基因型比杂合子个体Hcy高，Hcy和缺血性卒中之间存在明显的相关性，但MTHFR基因型与卒中间无明显相关性。

由于血浆Hcy受环境和遗传因素共同作用，因此单纯MTHFR基因C677T位点突变对脑卒中发生的影响不大，国外研究也有相似的结果。Lalouschek等[4]研究了96例脑卒中患者及96例正常者，发现前者血浆Hcy明显高于后者，但二者的MTHFR C677T突变率比较无统计学意义。

4 HHcy与各型脑梗死的临床研究

国内外的临床研究表明，HHcy是脑卒中发生、复发和风险增加的独立危险因素，血浆Hcy水平可反映脑卒中患者病情的严重程度[12]。有研究表明，血浆Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%；Hcy降低3 μmol/L，脑卒中风险降低约24%。2003年，由北京阜外医院牵头的“中国脑卒中多中心病例对照研究”，包括天坛医院、西安交通大学第一医院等7家临床研究中心参与，共纳入卒中患者1 823例，研究结果表明，HHcy与中国人脑卒中密切相关。

阮少川等[13]将152例急性卒中患者按照TOAST分型分为心源性脑栓塞组12例，大动脉粥样硬化性脑梗死58例，腔隙性脑梗死54例，其他以及原因不明的脑梗死28例。所有病例均在发病时间一周内测定血浆Hcy浓度。检测结果示各组间同型半胱氨酸水平差异无显著性（P＞0.05），说明Hcy在缺血性卒中的各个亚型中均升高。孙寄等[14]为探讨HHcy与中青年脑梗死的关系，选择急性脑梗死患者40例，并与健康体检者40例作对照，结果显示青年脑梗死组Hcy水平高于正常对照组，而叶酸、维生素B12水平则低于正常对照组（P＜0.01）。结论：HHcy是青年脑梗死的独立危险因素。田小艳等[15]对轻症、重症脑卒中患者各50例进行血浆Hcy检测，发现重症组Hcy明显高于轻症组。张健等[16]检测了45例复发性脑梗死（RCI）、84例初发性脑梗死（FCI）患者的血浆同型半胱氨酸，RCI组的Hcy水平高于FCI组（P＜0.05）。

5 HHcy的干预治疗

5.1 饮食与运动干预高动物蛋白摄入过多易引起Hcy升高，蔬菜和水果中叶酸和维生素B含量高，通过进食蔬菜和水果有助于降低Hcy水平。运动对Hcy水平也有影响，李亮等[17]对蛋氨酸饮食大鼠进行8周游泳训练，发现适宜的有氧运动可以明显提高高半胱氨酸血症大鼠的抗氧化能力，降低血浆Hcy水平。

5.2 药物干预国外曾进行预防卒中的维生素干预（VISP）试验[18]，对3 680例无后遗症脑梗死的成年患者进行随机分组：大剂量组接受每日维生素B625 mg、维生素B120.4 mg和叶酸2.5 mg治疗；小剂量组每日给予维生素 B6200 μg、维生素 B126 μg、叶酸20 μg。结果表明大剂量组Hcy平均下降值比小剂量组更加明显，维生素B6、维生素B12和叶酸可以降低患者血浆Hcy水平，但并未降低脑卒中的再发率。李清等[19]治疗90例急性脑梗死患者，在常规治疗的基础上，还予叶酸5 mg，2次/d，维生素B610 mg，2 次 /d，甲钴胺 500 μg，2 次 /d，治疗 2 周。结果显示患者Hcy水平明显下降。林玉全等[20]应用依达拉奉治疗104例急性脑梗死患者，结果显示Hcy水平也明显下降。

5.3 中医干预中医药物、针刺等对治疗脑梗死有确切疗效，研究结果亦提示能降低脑梗死患者血浆中的Hcy水平。王长德等[21]为了观察息风化痰通络法配合针刺治疗急性脑梗死的疗效，将60例急性脑梗死患者随机分为两组，治疗组30例在常规治疗的基础上加用镇脑平肝丸口服及针灸治疗，对照组30例采用常规治疗，疗程均为15 d，结果治疗组神经功能缺损程度评分、Hcy水平、血液流变学指标改善均优于对照组。张思为等[22]选择发病3～48 h的患者100例，随机分为两组。治疗组50例服用中药芪棱汤；对照组50例服用中药补阳还五汤。治疗前及治疗后第28天分别进行神经缺损评分，并测量血中Hcy浓度，结果显示两组患者的神经缺损评分和Hcy浓度都降低，芪棱汤组优于对照组。阳期望等[23]用“四海之腧”针刺法治疗急性缺血性中风患者，结果提示“四海之腧”针刺法同“醒脑开窍”针刺法一样，都能降低血浆中Hcy浓度。

综上所述，同型半胱氨酸与脑梗死的关系已经越来越受到重视，医学界对此进行了多方面的研究。但尚有以下问题需进一步研究：（1）Hcy的生物化学基础有待明确，Hcy的发病机理是多因素的，如果能在MTHFR基因其他位点突变的研究取得突破，基因治疗当大有前途。（2）Hcy测定一般应用高压液相色谱技术（HPLC）检测，正常空腹血浆总Hcy水平为5～15 μmol/L。但影响Hcy水平的因素有很多[24]，如性别、年龄、药物等，男女有性别差异，年龄越大其高半胱氨酸水平越高。避孕药、氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷、利尿药、抗癫痫药等可引起同型半胱氨酸水平升高，而青霉胺可降低血浆Hcy水平，在评价Hcy水平与脑梗死的关系时应注意这些情况。（3）HHcy不仅跟脑梗死密切相关，也与很多疾病相关。如慢性肾功能不全、甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣、血液透析、环境中毒性物质(如二硫化碳)、风湿性关节炎、营养不良、肿瘤等也可引起血浆Hcy升高[25]。因此，检测Hcy与各种疾病的关系和治疗检测将需进一步探讨。（4）虽然有大量的文献报道证实，给予叶酸和B族维生素治疗可以达到降低血浆Hcy水平的目的，但能否降低卒中的再发率尚有争议，还有研究者认为叶酸与维生素联合治疗可能会增加心脑血管事件的风险[26]。因此，目前尚无统一的B族维生素治疗方案，对其治疗剂量、疗程、远期疗效及停药后Hcy是否反复等情况尚需进一步研究。

[1]秦震.我国缺血性脑卒中防治研究中存在的问题及对策[J].中华医学,2000,80(2):85-86

[2]Eikelboom JW,Hankey GJ,Anand SS,et a1.Association between high homocyateine and ischemic stroke due to large and small artery disease but not other etiologic subtypes of ischemic stroke[J].Stroke,2000,31(5):1 069-1 075

[3]Dayal S,Aming E,Bottiglieri T,et a1.Cerebral vascular dysfunction mediated by superoxide in hyperhomocysteinemic mice[J].Stroke,2004,35:1 957-1 962

[4]Eikelboom JW,Lonn E,Genest JT,et a1.Homocysteine and cardiovasculardisease:a criticalreview ofthe epidemiologic evidence[J].Ann Intern Med,1999,131:363

[5]王冬梅.高同型半胱氨酸血症致脑梗死作用机制的研究进展[J].华北煤炭医学院学报,2008,10(6):765-768

[6]Thambyrajah J,Townend JN.Homocysteine and atherombosis mechanisms for injury[J].Eur Heart J,2000,21:967-974

[7]陈健,张金枝.高同型半胱氨酸血症:心脑梗塞的独立危险因子[J].心血管病学进展,2000,21(2):75-77

[8]王杨.同型半胱氨酸的致病机理及临床应用[J].国际检验医学杂志,2006,27(2):137-138

[9]王利军,牛小媛,琚小红.MTHFR基因多态性及血浆同型半胱氨酸水平与中青年脑梗死的关系 [J].中风与神经疾病,2006,23(4):478-481

[10]叶辉,严江涛,邵娇梅,等.血浆同型半胱氨酸水平及亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变与脑卒中关系的病例对照研究[J].中华流行病学杂志,2004,25(11):958-961

[11]黄一宁,赵宇岚,李舜伟.同型半胱氨酸和MTHFR基因多态性与缺血性脑血管病的关系[J].中华医学杂志,2002,82(2):119-122

[12]张伟丽,祝立薪,孙凯,等.高同型半胱氨酸水平与脑卒中患者心脑血管事件再发风险的关系[J].临床内科杂志,2009,26(10):666-668

[13]阮少川,肖卫民,苗海峰,等.血浆同型半胱氨酸水平与不同类型脑梗死的关系[J].广东医学,2006,44(8):111-112

[14]孙寄,彭小飞.血浆同型半胱氨酸水平与青年脑梗死的关系[J].中国医药导报,2011,8(1):158-159

[15]田小艳,卢燕,贾隽乔,等.高同型半胱氨酸血症与重症脑卒中的关系及维生素干预治疗[J].中华实用中西医结合杂志,2006,19(1):20-21

[16]张健,孙昌友,李小宇.复发性脑梗死患者血浆同型半胱氨酸水平及相关因素分析[J].临床和实验医学杂志,2009,8(3):7-8