卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后化疗对卵巢功能的影响

魏蔚霞 章蕾 吴瑞芳

卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后化疗对卵巢功能的影响

魏蔚霞 章蕾 吴瑞芳

保留生育功能手术联合化疗是提高卵巢恶性生殖细胞肿瘤患者生存率和生存质量的首要方法。但是化疗对卵巢功能的损害是严重甚至不可逆的。本文对卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗现状及术后化疗对卵巢功能评估的影响和预防的研究现状作一综述。

卵巢恶性生殖细胞肿瘤；化疗；卵巢功能

卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT)来源于胚胎性腺的原始生殖细胞，多发于青少年女性，恶性度高，随着化疗方案的改进，MOGCT患者预后明显改进，保留生育功能术后化疗后患者卵巢功能状况受到重视，如何减少化疗对卵巢的损害成为近几年妇科肿瘤内分泌的研究热点，现将有关进展做一综述。

1 卵巢生殖细胞恶性肿瘤治疗现况

MOGCT约占所有卵巢恶性肿瘤的5%～20%，主要包括无性细胞瘤、卵黄囊瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌、原发绒癌及混合性生殖细胞肿瘤。该肿瘤大多数生长迅速、恶性程度高、预后差，且多发生于年轻妇女甚至是幼女[1-2]。20世纪以来，随着有效的联合化疗方法的应用，MOGCT的5年存活率由过去的10%～20%提高到目前的80%～100%。目前多采用保留生育功能的手术辅以有效的联合化疗，以求保留年轻患者的生育及卵巢功能[3-5]。除了IA期无性细胞瘤、I期纯型未成熟畸胎瘤术后不予化疗，余MOGCT行保留生育功能手术后均建议化疗，化疗方案目前首选BEP(顺铂、依托泊苷、博来霉素)方案[6-7]。

2 化疗对卵巢功能的影响

化疗对女性卵巢的结构、功能均可产生严重甚至不可逆损害，造成卵巢早衰及相关不孕。研究表明化疗药物主要影响卵泡的生长发育和成熟过程，导致卵泡的破坏和卵巢的纤维化，使卵巢总卵泡数的储存下降，严重损害卵巢的功能，从而引起月经不规律、不育、过早绝经或合并潮热、盗汗、骨质疏松及泌尿、心血管系统等围绝经期症状[8]。

Antonio等[9]分析了化疗药物对卵巢功能的影响。按照化疗药物对卵巢的损害作用可分为：⑴明确有严重的卵巢毒性的药物，如环磷酰胺、美法仑、白消安、氮芥、甲苄肼、苯丁酸氮芥；⑵对卵巢有中度损伤的药物，如顺铂、紫杉醇、阿霉素；⑶对卵巢损伤较小或是否有损伤作用尚存争议的药物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春新碱、搏莱霉素、放射菌素-D等。

此外，化疗对卵巢功能的影响程度还取决于患者的年龄、化疗药物种类、化疗药物的给药方法，以及药物剂量等。化疗相关卵巢功能损害的发生与年龄关系密切。孕龄期女性的卵巢对细胞毒性药物的敏感性最高，而初潮前的患者无论是初潮年龄还是月经周期均不受化疗的影响[9-10]。

3 卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后化疗患者的卵巢功能状况

保留生育功能手术联合化疗不仅明显提高了MOGCT患者的生存率，而且使其生育力得以保全成为可能。MOGCT术后化疗患者的卵巢功能主要通过月经变化情况及妊娠率来评估。何社红[11]分析了20例11～28岁MOGCT患者，化疗前均施行施行保留生育功能手术，通过评估化疗后患者的月经及血清性激素水平变化来预测患者的卵巢功能。结果20例患者中18例出现月经异常，其中15例发生停经，3例月经减少。15例停经期间，血清黄体生成素和促卵泡激素升高，雌二醇降低。郭文萍等[12]观察了30例保留生育功能手术后化疗的卵巢恶性肿瘤患者（22例为MOGCT），21例(70%) 出现月经异常，12例(40%) 发生停经，9例(30%)出现月经减少；12例有生育要求的患者中4例成功妊娠分娩，子代均健康。而Satoru等[13]对26例MOGCT患者进行了10年（1980～1991年）的随访，23例术后接受了化疗；20例(76.9%)患者在化疗后6个月恢复月经，3例（11.5%）12个月后恢复月经；但其妊娠率却很低，仅有3例（11.5%）怀孕。Rouge等[14]对52例术后联合BEP化疗的卵黄囊瘤患者进行了16年（1990～2006年）随访，其中41例进行了保留生育功能的手术，16例有生育要求的患者中12例(75%)怀孕，随访期间总体妊娠数为19例（46.3%）。Low等[15]回顾性地分析了47例化疗的MOGCT患者在化疗期间，61.7%的患者出现闭经，但91.5%在化疗结束后恢复月经，29.7%生育了健康的孩子，且没有出生缺陷。

综合上述文献，提示MOGCT术后行BEP方案化疗期间，多数青春期妇女会出现闭经，而化疗对月经的长期影响不大，但恢复月经并不等于卵巢功能恢复正常，此类患者的生育功能仍较差，妊娠率低于50%。这可能与BEP方案中的顺铂对卵巢中度损伤的化疗药物有密切关系。据文献报道[9]，顺铂可使本应发育成生长卵泡和成熟卵泡的原始卵泡停止发育，使原始卵泡、生长卵泡和成熟卵泡的数量减少，若总量超过400mg将会导致不可逆的卵巢损害。如何能降低化疗药物对患者卵巢功能的破坏，提高患者的妊娠率一直是大家所关注的难题。

4 卵巢恶性生殖细胞肿瘤术后化疗患者的卵巢功能保护

目前妇科肿瘤患者化疗时卵巢防护的方法有：（1）卵子及胚胎冷冻保存：胚胎冻存是目前临床常用的保存生育力的方法之一，但该技术的使用需要患者有固定的生活伴侣，不适合于儿童患者及没有伴侣的育龄妇女，另外该技术需进行2～4周的卵巢刺激来获取卵母细胞，这将会延迟癌症的治疗，不适用于已经开始化疗或恶性度高的肿瘤患者及对激素敏感的癌症患者，而卵母细胞冷冻可避免胚胎冷冻所带来的伦理等问题，但目前国内卵母细胞冷冻保存及解冻技术尚不成熟；（2）卵巢组织的冻存与移植，方法是在肿瘤患者化疗前冷冻其卵巢组织，待患者恢复健康，再将卵巢组织移植回去，但这种组织移植具有潜在保留恶性细胞的可能，易使癌症复发，必须经过病理证实阴性后冻存，其技术尚不成熟；（3）激素疗法：鉴于上述两种方法临床应用均有其局限性，目前最常用的方法是应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)。GnRH-a能够降低化疗所致卵巢损伤的根本机制在于，细胞有丝分裂越活跃，化疗药物对其杀伤性越大。GnRH-a抑制了卵泡的发育，从而减少了次级卵泡、成熟卵泡等大卵泡的比例，使卵巢处于“休眠”状态，对药物不敏感或敏感度降到最低，从而降低化疗药物对卵巢的损害，达到保护卵巢功能的功效。而在化疗结束后且停用GnRH-a之后，小卵泡能够继续发育[16-17]。

近年许多研究证实GnRH-a对化疗中卵巢具有保护作用，应用GnRH-a可使卵巢处于青春前“休眠”状态，使卵巢功能得以保留，一般首次用药在化疗前14d应用，化疗期间每隔28d使用GnRH-a，化疗结束后停用GnRH-a。Blumenfeld等[18]研究了92例15～40岁的血液病患者，化疗同时应用GnRH-a，94.5%患者恢复自然排卵及月经或妊娠，而对照组82例中53%的女性发生卵巢早衰。Dann等[19]研究13例非何杰金淋巴瘤患者，化疗联合应用GnRH-a在长达70个月（中位数）随访中，仅有1例患者出现卵巢早衰，另外12例患者均保持了良好的生育功能，并有8例患者自然怀孕且产下12名婴儿。Maisano[20]、李明毅等[21]均证明了乳腺癌术后化疗的同时给予GnRH-a保护卵巢功能是安全、有效的。Fruchter等对1987～2007年GnRH-a联合化疗给药对卵巢功能影响的研究做了分析，选取了12个研究中心共579例肿瘤化疗女性的卵巢功能作为研究对象。345例患者化疗的同时接受了GnRH-a治疗，其中91%卵巢功能正常，9%出现卵巢早衰；234例仅行化疗，其中41%卵巢功能正常，59%出现卵巢早衰。宋荣娜[22]报道了1例未熟畸胎瘤术后应用促性腺激素释放激素激动剂保护卵巢化疗后自然妊娠分娩。这些研究表明GnRH-a对化疗患者的卵巢功能具有保护作用。

5 结语

MOGCTs好发于10～30岁的年轻女性，随着手术和BEP化疗方案的联合应用，MOGCTs的疗效和预后均获得明显提高，保留该类患者的生育功能理念和手术已趋成熟。然而，如何合理选择化疗时卵巢保护方法，从而使患者获得更好的卵巢功能和生育能力，是目前临床妇科肿瘤医师必须重视的课题，也是未来卵巢恶性生殖细胞肿瘤研究的方向[23]。进入青春期后的MOGCTs患者，可考虑在化疗前2周开始给予GnRHa，之后将GnRH-a与化疗联合应用，尽可能保护卵巢功能。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2012.24.008

518000 北京大学深圳医院妇产科（魏蔚霞 章蕾 吴瑞芳）