肝癌放射治疗进展

杨华，郑勤

(1．东南大学医学院，江苏 南京 210009;2．南京市第二医院，江苏南京 210003)

肝细胞癌是世界第6大常见癌症，为一种潜在性疾病。在欧洲、日本和北美，丙型肝炎病毒感染是最常见的危险因素，而乙肝病毒感染在亚洲和非洲普遍;除了病毒感染外，肝癌的危险因素还包括遗传性血色病、迟发性皮肤卟啉症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、威尔逊疾病、自身免疫性肝炎、肝硬化和原发性胆汁淤积，酗酒以及病人接触黄曲霉毒素同样也会增加发生肝癌的风险。手术切除一直被认为是治疗肝癌的首选方法，但只有10%～30%的患者具有外科手术的指征，手术后5年生存率为31%～56%。肝癌辅助治疗越来越受到重视，近年肝癌放射治疗也取得了一些进展。

1 外照射治疗

正常肝脏对放射较敏感，其放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾脏。研究表明，全肝照射＞40 Gy时，可引起75%的患者出现肝功能不全。肝癌的放射敏感性与低分化鳞癌相似，放射根治剂量为60 Gy，由于肝脏不能耐受较高剂量，而小剂量对肝癌的治疗效果有限，常规放疗疗效有限。Mohiuddin等［1］报道采用放疗治疗大肠癌肝转移的患者，如果提高肝局部放射剂量，可延长中位生存期。由此可见，肝癌的放射治疗需要提高肿瘤局部的放射剂量，而减少周围正常组织的受量。

2 三维适形放射治疗(three-dimensional conformal radiation，3DCRT)

1987年密歇根大学的调查人员开始研究可行的方法，以提供高局部剂量，产生较高的肿瘤控制率，而不增加肝损伤。肝脏外照射治疗可引起一种叫辐射性肝病(radiation-induced liver disease，RILD)的临床综合征，主要表现为无黄疸肝肿大、腹水、肝酶升高，主要发生在放射治疗的2周～4个月。在严重的情况下，这种综合征可以导致患者肝功能衰竭而死亡。组织病理学显示，RILD的特点是不损害较大的静脉，仅引起明显的小叶中央区静脉淤血的静脉闭塞性疾病。

治疗计划的计算机化和三维适形治疗技术的提高，可在肿瘤组织内形成高剂量区，并保证周围正常组织的安全。Dawson等［2］通过对180例病例分析发现，放射治疗的并发症发生率主要与照射体积和照射剂量相关，尤其是与靶区周围正常肝组织接受阈限以上剂量的体积和剂量密切相关。全肝照射时5%肝组织发生RILD的剂量为31 Gy，2/3肝为47 Gy，1/3肝为90 Gy。进一步的研究发现，2 Gy·次－1治疗转移性肝癌，总剂量28 Gy组较总剂量32 Gy组原发性肝癌的耐受性低。密歇根大学采用氟尿嘧啶作为放射增敏剂联合最高达90 Gy的放疗剂量，每天2次，每次2 Gy治疗15例原发性和转移性肝癌患者。结果显示，缓解率为56%，中位生存期为15.2个月，1年生存率为57%，5 年生存率为 11%［3］。Mornex 等［4］报道，对27例Child-Pugh分级为A/B，癌结节的直径≤5 cm或2个结节≤3 cm的患者采用2 Gy·次－1、共66 Gy治疗。所有患者均有肝硬化，16例患者Child-Pugh分级为A，11例Child-Pugh分级为B;患者肝硬化的病因包括酒精(n=9)、C型肝炎(n=9)、B型肝炎(n=3)、血色病(n=2)、自身免疫性疾病(n=1)和原因不明的肝脏疾病(n=3)。在第1个月和第3个月行动脉期增强CT，评价治疗效果。结果显示:80%完全缓解，12%部分缓解，8%病情稳定;Ⅳ级以上毒性反应为22%，仅存在于Child-Pugh分级为B的患者中，中位随访时间为(29±9)个月，22%在照射区域内复发，41%为照射区域外复发。Cheng等［5］针对肝癌患者接受分割RT后转移频率增加的分子机制进行了探索，对3个肝癌细胞株和正常肝细胞株采用不同剂量照射，采用Boyden小室模型检测放射对细胞侵袭能力的影响。结果表明，亚致死剂量的辐射可通过PI3K/Akt/NF-κB信号转导通路，增加对表达MMP-9肝癌细胞的侵袭。这项工作提示肝癌的放射治疗须抑制不必要的转移信号。

目前与体外照射治疗(external beam radiotherapy，EBRT)联合的抗血管生成药物有限，索拉非尼显示良好的治疗效果。索拉非尼是一种口服有效的多激酶抑制剂，已被证明对于不能行根治性治疗的中晚期肝癌患者能够延长总生存期和延缓疾病进展。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血小板衍生生长因子受体-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3［6］。最近一项亚洲的研究报告显示，采用索拉非尼栓塞治疗，患者的AFP水平下降，但出现Ⅲ级皮肤反应［7］;减少索拉非尼的剂量，可改善皮肤的反应。然而，减少剂量，将导致门静脉血栓形成以及AFP水平的提高。利用EBRT联合调强放射治疗技术同步索拉非尼，可最大限度地提高肿瘤区药物剂量，并减少周围正常组织的剂量。这个结果将促进新型药物联合EBRT治疗肝癌的探索。除靶向药物外，免疫治疗也被研究与EBRT结合治疗肝癌。Chi-Hsien cheng等［8］Ⅰ期研究中采用不适合外科手术或化学栓塞的晚期/转移性疾病的患者作为研究对象。在对14例患者的研究中，采用单次8 Gy适形放射治疗，随后瘤内注射未成熟树突状细胞。治疗的耐受性良好，3例AFP水平跌幅超过50%，2例部分缓解，8例甲胎蛋白特异性免疫改善。这些数据表明，瘤内注射DC细胞，不仅可安全地与EBRT结合，而且还可以诱导肿瘤特异性免疫。

33 DRT结合TACE

由于肝脏局部放射治疗后复发主要出现在高剂量放射区外，有必要将放射与其他疗法，如栓塞治疗相结合。3种EBRT与TACE的结合方式已在亚洲的研究中被证明是可行且能耐受的。一种方式采用放射治疗辅助TACE治疗门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)和下腔静脉癌栓(inferior vena cava tumor thrombus，IVCTT)，这种做法的理由是TACE治疗癌栓的效果较差，RT使TACE更有效。因此，PVTT或IVCTT的肝癌患者可能会受益于 EBRT。Zeng等［9-10］报道136例癌栓患者接受EBRT治疗后，中位生存期为9.7个月，门静脉癌栓患者的1、2、3年生存率为31.8%、17.5%和8.8%，下腔静脉癌栓的患者为66.3%、21.1%和15.8%，门静脉+下腔静脉癌栓的患者为25%、8.3%和0%。

第二种方式RT主要用于治疗TACE后残留的病灶。采取这种治疗方式的主要原因在于:放射治疗区域外围的肿瘤细胞仍然可能通过侧支循环的血液供应或栓塞动脉再通而保持活力，化疗药物也许可以作为栓塞治疗的增敏剂。Séong等［11］报道采用栓塞治疗及EBRT治疗30例不能手术切除的肝癌患者，首先行TACE，7～10 d后局部放射治疗，共计44 Gy，每次1.8 Gy。4～6周后CT扫描评估治疗情况，每隔1～3个月复查1次。结果显示反应率为63.3%，中位生存期为17个月，无治疗相关死亡。

第三种治疗方式，采用TACE或者RT与其他方式结合治疗肿瘤，包括先TACE随后RT，TACE治疗间隙行 RT，重复 TACE直到产生最佳治疗效果。Liu等［12］报道44例不能手术切除的肝癌患者，接受中位剂量为50.4 Gy的放射治疗。客观反应率为61.4%，1、2、3年生存率分别为60.5%、40.3%和32.0%，中位生存时间为15.2个月。

4 先进的放射技术

现代放射治疗比以往都精确。4DCT扫描通过固定支架设定病人位置以及评估由于呼吸引起的肿瘤移动，基准点标志物可经皮穿刺植入肝脏指导治疗［13］。肝癌在三相CT扫描的动脉期具有最好的显像效果。随着图像引导放射治疗(image-guided radiation therapy，IGRT)技术的发展，IGRT可在患者治疗前、中利用各种先进的影像设备对肿瘤以及危机器官进行实时监控，并根据器官位置和形状变化调整治疗条件以使肿瘤完全在计算放疗系统所设计的剂量范围内，限制肝脏移动。首先，一是腹部的压缩，即用一个机械皮带设备，物理法限制肝脏的偏移。二是呼吸门控，机器在指定的呼吸循环阶段显示“运行”的选项。三是各种呼吸控制技术，如保持主动呼吸控制。在这些技术中，病人的呼吸监测设备可通过限制空气进入保持病人的呼吸。当病人的呼吸在呼吸周期所需的相位时，治疗机开启。

立体定向放疗为3D-CRT的特殊类型，分为单次分割照射的立体定向放射外科(SRS)、多次分割照射的立体定向放射治疗(SRT)，其三维适形的实现是利用立体定向技术对靶区精确定位，按照三维治疗计划制定射野的数目、角度，通过多个非共面的弧形照射野对肿瘤进行聚焦照射，使高剂量分布符合PTV的剂量分布要求，而肿瘤边缘区剂量呈梯度锐减。Tse等［14］报道，多伦多公主医院采用立体定向治疗技术治疗31例不适合标准治疗的肝癌患者，结果显示无RILD的发生，中位生存时间为11.7个月。Henderson等［15］报道印第安纳大学的剂量递增研究的初步数据，2例患者出现RILT，均是Child-Pugh B级肝硬化。O'Connor等［16］报道贝勒大学医学中心的研究数据，表明SBRT可能为移植创造条件。在这项研究中，肿瘤的中位大小为3.2 cm，中位剂量48 Gy分3次照射。SBRT及移植后，病理检查提示2例患者没有肿瘤活动，3例患者肿瘤体积变小，1例肿瘤变大。Takeda等［17］报道采用SBRT治疗16例Child-Pugh A/B的肝癌患者。14例患者接受TACE治疗前行SBRT。TACE和SBRT的平均间隔时间是13 d。SBRT总剂量35～50 Gy，分5～7次。平均随访611 d。所有患者均健在，8例完全缓解，7例病情稳定。1例患者489天后局部复发，6例治疗区域外复发。Choi等［18］报道31例患者，共32个肝癌病灶的研究数据。23个病灶采用立体定向技术，9个病灶采用 TACE，随后行SBRT，TACE和SBRT至少间隔4周，整体反应率为71.9%，小肝癌的中位生存期为12个月，晚期肝癌并有癌栓的为8个月，没有患者出现Ⅳ级毒性反应。对于那些转移的肝癌患者，Jang等［19］的研究结果提示，螺旋断层放疗可以安全地使用。在他们的研究中，中位存活时间为12.3个月。

除了SBRT，其他的先进技术如质子束疗法和带电粒子治疗已经用于治疗肝癌。日本采取碳离子和质子束治疗肝癌取得良好的局部控制率。Fukumitsu等［20］报道51例肝癌患者，肿瘤距离肝门及消化道至少2 cm，肝癌最大直径10 cm，采用66 GYE分10次照射。在这项研究中，金属基准标记经皮植入到肿瘤附近的肝实质。所有患者的随访中位时间为34个月。5年局部控制率为88%，存活率为39%。没有治疗相关的死亡;20%的患者 Child-Pugh分级 B级。Dawson等［21］报道，体积小于6 cm且位于隔膜圆顶的肝癌，采用生物光子治疗是比较安全的，而质子治疗适用于Child-Pugh分级B级或体积＞8 cm的患者。相比之下，那些多病灶或Child-Pugh分级C级的患者两者均无适应证，但可能适合采用钇90微通过肝动脉系统栓塞，治疗肝内胆管疾病。

5 结 语

总之，对于不能手术的原发性肝癌或转移性肝癌，综合治疗已成为治疗肝癌的总趋势。未来的发展方向是如何调节放射治疗与肝癌新药的协同作用。个体化地预测非瘤肝组织的放疗耐受剂量和确定肝肿瘤的最适放疗剂量、放疗与其他疗法的最佳联合均须进一步探索。

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