异哇琳类化合物心血管活性研究进展
2012-08-15许敬菊
许敬菊
从中药的提取物中寻找新药是药物开发的一个重要途径,在心血管用药的开发中异喹啉类化合物一直倍受关注,其中较著名的有小檗碱、四氢小檗碱、粉防己碱、蝙蝠葛碱、千金藤碱、小檗胺等,它们被发现对心律失常、心肌缺血、高血压和心力衰竭有较好的治疗作用。目前,以异喹啉类化合物为基础的衍生物在心血管疾病方面的应用是国内外的研究热点。异喹啉类化合物作为数量庞大(1000多种)、结构复杂的一类化合物,其对心血管的作用也很复杂。异喹啉类化合物按结构可以分为四氢异喹啉类和苄基四氢异喹啉类,其中重要的生物碱均属苄基四氢异喹啉类,这一类根据结构又可分为苄基四氢异喹啉类(如罂粟碱)、阿朴菲类(如千金藤碱)、双苄基四氢异喹啉类(如汉防己甲素、防己诺林)、吗啡烷类(吗啡碱、可待因)、原小檗碱和小檗碱类(如小檗碱、巴马丁、四氢小檗碱、药根碱)、普罗托品类、苯菲啶类等。异喹啉类化合物最大的特点就是作用广谱,往往不同强度地作用于多种通道和受体及抗血栓作用。本文就异喹啉类化合物的心血管作用的研究进展及作用机制进行综述。
1 异喹啉类化合物的心血管作用
1.1 抗心律失常作用 异喹啉类化合物尤其是原小檗碱类化合物陆续被发现具抗心律失常作用,并且有的已应用于临床。其中以小檗碱最为突出,小檗碱又称黄连素,一直作为清热解毒或抗生素用于临床。1941~1953年张昌绍发现了小檗碱对心脏有剂量依赖性兴奋或抑制作用及抗心律失常作用;动物实验显示其对大鼠冠状动脉结扎、哇巴因、缺血-再灌和氯仿-肾上腺素所致心律失常均有治疗作用。二氢小檗碱和四氢小檗碱可显著提高家兔室颤阈,预防氯化钡、乌头碱和哇巴因所致室颤,降低离体心脏再灌注致心律失常的发生率,延长潜伏期。在此基础上合成的四氢小檗碱类化合物CPU-86017对冠状动脉结扎、哇巴因、心脏缺血再灌注等引起的室性心律失常都有抑制作用,对乌头碱引起的房颤也有治疗作用,可提高家兔心室纤颤阈值,其药效作用持久,复发率低,该药现已完成临床前的研究工作,进入临床试验阶段。小檗胺、左旋四氢巴马丁、蝙蝠葛碱、左旋千金藤立定和粉防己碱也有抗心律失常作用。
1.2 抗心肌缺血作用 蝙蝠葛碱、粉防己碱、四氢巴马丁、千金藤立定、四氢小檗碱等均对大鼠实验性心肌梗死有保护作用,可减少梗死面积,降低血清中升高的磷酸肌酐激酶和谷丙转氨酶水平。
2 异喹啉类化合物的心血管作用机制
2.1 阻断钙通道 阻断钙通道是异喹啉类化合物的基本作用,大多数该类化合物都有此作用,只是强弱不同。钙通道阻断剂应用广泛,临床上用于治疗高和0相最大上升速率,10~100 μmol/L能降低窦房结细胞自动节律,10和30 μmol/L对L和T型钙通道均有阻断作用[1]。CPU-86017也具有钙通道抑制作用,3.3、10、33 μmol/L能抑制窦房结细胞的最大去极化速率(Vmax)(抑制率分别为48%、61%和70%)[2],静脉注射则能引起血压降低,心率减慢,抑制高钾引起的大鼠主动脉环收缩作用[3];豚鼠心肌细胞膜片箝研究发现,其对ICa(电压依赖性钙通道)的阻断作用强于对IK(延迟整流钾通道)和INa(电压依赖性钠通道)的阻断作用。glaucine[4]、阿朴吗啡、boldine[5]、蝙蝠葛碱[6]、liriodenine[7]、landanosine、罂粟碱[8]、3,4-二氢罂粟碱、四氢罂粟碱等对钙通道也有阻断作用,但均不是主要作用。汉防己甲素[9](IC50为0.27 μmol/L)、防己诺林(IC50为9.53 μmol/L)对L-型钙通道也有抑制作用,汉防己甲素对N-型钙通道同样有抑制作用。小檗碱在抑制豚鼠心室乳头肌慢内向离子流时有一个奇特的现象,即刚加入时可促进钙内流,而随着灌注时间延长,渐现钙阻断作用,钙内流减少,最终消失。
2.2 阻断钾通道 钾通道的性能直接影响到心肌APD(心肌细胞动作电位时程)和ERP(有效不应期),而APD/ER的长度和离散度正是影响异位节律发生的最关键的因素。有些异喹啉类化合物有钾通道阻断作用,可开发为抗心律失常药。10 mg/L小檗碱可以抑制浦肯野氏纤维的IK(73.6%),10 μmol/L小檗碱能抑制瞬间外向钾电流(Ito)。有关小檗碱作用机制和小檗碱类衍生物合成的报道很多,CPU-86017就是其中一个,整体动物、电生理、膜片箝等实验均证实了CPU-86017有延长QTC(QT间期校正)和APD及抑制IK的作用,3、10、30 μmol/L CPU-86017 对IK 的抑制率分别为16%、36%和59%[10],由于CPU86017具有明确的APD延长作用,因此将其定位为复合型Ⅲ类抗心律失常药。阿朴菲类化合物liridenine(IC50 为 2.8 μmol/L)、dicentrine和 CSH11 都有抑制Ito的作用,liriodenine同时还具有IK抑制作用(IC50为1.9 μmol/L)。
2.3 阻断钠通道 钠通道阻断作用在治疗心律失常时不能降低心肌梗死后患者的死亡率,因此是抗心律失常药中的一个不利因素。有关异喹啉类化合物对钠通道作用的报道也很少,小 檗 碱、dicentrine、liriodenine(IC5 为 0.7 μmol/L)、CSH118(3 μmol/L)和吐根碱被发抑制钠离子内流,但作用弱于对钙通道和钾通道的抑制作用。
2.4 阻断α-受体 阻断α-受体也是异喹啉类化合物的一个重要作用。阻断α1-受体引起血管舒张,临床上用于治疗高血压。阻断α1-受体也是合成异喹啉类衍生物,开发抗高血压药物的一个方向。原小檗碱类化合物基本上都有α1-受体阻断作用,(-)-千金藤立定[11]的 α2-受体激动作用为其 α1-受体阻断作用的7.2倍,小檗胺30 μmol/L能抑制NE(去甲肾上腺素)引起的乳鼠心肌细胞内钙离子浓度上升[12],小檗碱对α1-受体作用大于对α2-受体作用,四氢小檗碱和四氢巴马丁对α-受体也均有抑制作用(PA2分别为5.45和5.48)。CPU-86017的α1-阻断作用与小檗碱相近这是CPU-86017静脉注射时引起血压降低的一个原因。阿朴菲类生物碱glaucine、阿朴吗啡、boldin和 predicentrine都有 α1-受体阻断作用[13],且与 α1-受体拮抗剂 3H-prazosin 竞争 α1-受体结合位点,其对α1-受体的阻断作用强于对钙通道的阻断作用。lan-danosin、罂粟碱、双苄基异喹啉类化合物汉防己甲素[14]和防己诺林(IC50为14.20 μmol/L)也有明显的α1-受体结合和阻断作用。异喹啉环的氢化有利于化合物与α1-受体的结合,人工合成的二氢罂粟碱及四氢罂粟碱的α1-受体阻断作用均强于罂粟碱。
2.5 作用于β-受体 对β-受体的作用在异喹啉类化合物中不常见合成的 BDTI(1-benzyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-te-trahydroisoquinoline HBr)[15]的 β2-受体激动作用与沙丁胺醇相仿;人工合成的四氢异喹啉类化合物CSH109则有β1-受体激动作用,可引起大鼠右心房心率和收缩力增加,其引起的钙内流能被β-受体阻断剂普萘洛尔阻断。研究发现,四氢小檗碱有β-受体阻断作用,CPU-86017能与β-受体拮抗剂3H-DHA(双氢心得舒)竞争大鼠心肌中的β-受体,具β-受体阻断作用,抑制异丙肾上腺素激活腺苷酸环化酶所致大鼠心肌匀浆cAMP(环腺苷酸)的升高。以前只注意到了CPU-86017对ICa、INa、IK 和 α1-受体的阻断作用,而这种 β-受体阻断作用所致心率减慢往往被钙通道抑制作用所掩盖。抗心律失常药在治疗心肌梗死后患者的心律失常时,易引发恶性心律失常而致死,其药源性心律失常的死亡率高于安慰剂组,而普萘洛尔等β-受体阻断剂用于治疗严重室性心律失常及预防心肌猝死时则不降低死亡率,这在多项大型临床试验中已被反复证实。因而CPU86017的β-受体阻断作用的发现对其开发为抗心律失常药无疑是一个有利依据。
2.6 阻断5-羟色胺受体和多巴胺受体 仅有个别异喹啉类化合物对多巴胺(DA)受体和5-羟色胺(5-HT)受体起作用。(-)-千金藤立定和glaucine可抑制5-HT引起的血管收缩。(-)-千金藤立定则是一个DA受体拮抗剂,四氢巴马丁也有中枢D2受体阻断作用,其降血压和减慢心率作用可能与此有关。
2.7 对APD的作用 APD虽然不是具体的通道或受体,但药物对钾、钙、钠通道及β-受体的作用都会影响到APD,钾通道的阻断和钙、钠通道的激活及 β-受体的阻断都会延长APD,反之则缩短APD。APD的长短实际上是这些离子通道和受体作用综合平衡的结果。APD过长,会引发早后除极电位(EAD)而引起触发活动(尖端扭转性室速);过短,则易引起折返而致心律失常。APD离散度(各个方位上的APD差异)太大,心肌复极过程差异大,更是引发心律失常的危险因素。30 μmol/L小檗碱能延长ERP和APD,但ERP/APD比值不改变。静脉注射5 mg/kg小檗碱能延长正常和心肌梗死犬的QTC和ERP,降低左心室ERP离散度。小檗碱和CPU-86017对 APD的作用具双相性:小檗碱 10 μmol/L可使APD90缩短90%,而其100 μmol/L则使 APD90延长56%;CPU86017 为0.3、1、3 μmol/L 浓度时可延长 APD90,而在高浓度时则引起 APD缩短。蝙蝠葛碱20 μmol/L能延长APD90,且呈正性使用依赖性[16]。predicentrine,dicentrine,liriodenine和吐根碱都有延长APD和ERP的作用。
2.8 抗血小板聚集 许多从天然产物中提取的生物碱有抗血小板聚集活性,如平喘药曲托喹酚(tretoquinol,喘速宁)的R-(+)-异构体有较明显的抗血小板聚集作用,它的抗血小板作用是通过阻断血栓烷A2的合成来实现的,因此,它不能够阻断其他重要的血小板激动剂如剪切力、凝血酶、胶原和ADP产生的血小板活化[17]。市场上也出现了一些疗效不错的药物,比如抗凝血药,抗血小板聚集药和溶栓药,但却都有它们自身难以克服的缺点,因此仍然需要寻找毒副作用小且疗效更好的新的抗血小板药物。市场上的大部分口服药物是以被动运输的方式通过胃黏膜细胞的。对于口服药物来说,尽管有许多因素可以影响其活性,但它面临的最大挑战就是很难通过胃黏膜细胞从而进入血液循环发挥作用,因此生物利用度受到限制,不能很好地发挥其抗血小板的功能。目前克服这个问题的有前景的策略就是针对肠内多肽的转运系统。许多报道表明一些口服多肽衍生物在体内可被主动转运,作为药动团连接于药效团后,往往可以促进药物的吸收和转运,因此有可能改变其药动学性质,提高活性。这些研究为胃肠肽转运系统作用机制提供了有力证据。有研究报道一些二肽或三肽的衍生物通过胃肠肽转运系统从而穿过胃黏膜细胞。一般来说,作用于胃肠肽转运系统所需的最小结构特征:一个游离的末端羧基或可以形成氢键的结构,比如氨基酸残基或氮端的不少于两个正电荷的弱碱性基团,一个L-构型的C-端氨基酸残基。文献报道首先建立了 1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸建筑块;在 1,2,3,4-四氢异喹啉-3-S-羧酸建筑块的3位羧基和2位氨基均引入L-内源性氨基酸,获得20个目标化合物以上结构修饰弥补早期对 1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸结构改造时生物利用度低限制活性的缺点,以体外抗血小板聚集活性模型和在SD大鼠体内血栓模型上评价了所述基本建筑块和2个系列化合物的活性。实验结果表明,所有化合物均表现了明显的体内抗血栓活性和体外抗血小板聚集活性,其中以精氨酸残基结构修饰的化合物活性与四氢异喹啉母核比较有显著性差异,该研究对于寻找毒副作用小、易于检测的新的抗血小板药物提供了新的前景[18]。
3 小结
异喹啉类化合物药理作用广泛,对钙通道和α1-受体的阻断作用是其基本作用,其衍生物的合成和开发也多是围绕这两方面进行的。但该类化合物对其他抗血小板聚、离子通道和受体作用也不应忽视,尤其是在治疗心律失常时,各离子通道和受体之间的协调作用是微妙的。寻找均衡的离子通道和受体作用比例是开发抗心律失常药所追求不懈的目标,而异喹啉类化合物对离子通道和受体的作用常常会被其中比较强的作用所掩盖。对四氢异喹啉的深入研究发现,其对血小板聚集有阻断作用,这种广谱作用在异喹啉类化合物中并不少见,这可能源于异喹啉类化合物复杂的结构、多变的构型和构象、丰富多样的取代基。有关异喹啉类生物碱及其衍生物的生物活性和作用机制的探讨到目前还远未结束,其研究的不断深入必将有助于心血管药物的开发。
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