乳腺癌干细胞研究进展

白敬超，张瑾

乳腺癌干细胞研究进展

白敬超，张瑾

乳腺癌是严重威胁世界女性健康的主要肿瘤之一。近年研究发现，乳腺癌的复发及转移与一小群具有干细胞特性的乳腺癌干细胞相关，这群肿瘤干细胞具有自我更新、化疗抵抗性、放疗抵抗性的特点，并最终导致肿瘤的复发及转移。因此，对于乳腺癌干细胞的自我更新与分化的分子机制的研究显得尤为重要。本文对近年来乳腺癌干细胞特性、相关信号通路及变异基因方面的相关研究成果进行简要阐述。

乳腺肿瘤;干细胞;复发;肿瘤转移

乳腺癌是世界女性癌症患者的首要死亡原因，2008年乳腺癌患者占新诊断癌症病例的23%(约1 380 000例)和癌症总死亡率的13%(约458 400例)［1］，据统计，癌症患病人数将由2008年的1 270万增长至2030年的2 220万［2］，意味着乳腺癌患病人数也将大幅增加。目前乳腺癌治疗的失败大部分归咎于疾病的复发和转移，近年来研究表明可能是由于对传统治疗具有抵抗性的乳腺癌干细胞的存在所导致［3］。这些乳腺癌干细胞的生物学特性、信号传导通路、相关基因变异以及对放、化疗抵抗性的机制仍然不完全清楚，而这些方面对于延长乳腺癌患者无病生存期极其重要。

1 乳腺癌干细胞的发现、起源与分离培养

1.1 乳腺癌干细胞的发现干细胞的发现已有几十年的历史，但是肿瘤干细胞存在的确切证据却在1997年才被Bonnet等［4］在白血病的相关研究中发现。随后的研究发现，肿瘤干细胞广泛存在于实体瘤中。乳腺癌干细胞于2003年首次被发现，具有ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)标志的200个乳腺癌细胞就可以在非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷(no obese diabetic/severe combined immunodeficiency，NOD/SCID)小鼠体内形成肿瘤，与此相反，成千上万的其他细胞不能在小鼠体内形成肿瘤［5］，这群细胞被认定为乳腺癌干细胞。

1.2 乳腺癌干细胞的起源关于乳腺癌干细胞的起源问题，直到现在仍存在争议。总的来说存在两种猜想，一种是乳腺癌干细胞可能起源于成人干细胞［5］，这是基于成人乳腺干细胞拥有很长的生存周期，容易遭受致瘤性打击并积累基因的突变，且具有自我更新能力和无限的分裂能力，这与乳腺癌干细胞相似。

另外一种学说认为，肿瘤干细胞可能是非干性肿瘤细胞经历了上皮间质转换(epithelial－to－mesenchymal transition，EMT)而获得运动能力、侵袭能力及自我更新能力后转化而来。有实验证明，乳腺癌细胞通过EMT具有了乳腺癌干细胞的特征，表现为CD+44CD－24细胞的富集与乳腺微球(mammosphere)的增多，同时，乳腺癌干细胞的某些表面标志物与EMT相关［6］。

随着研究的深入，又有证据发现乳腺癌非干性细胞可以自发地转化成干性细胞［7］。最近的研究发现，接受放射治疗的非干性乳腺癌细胞可以转化成具有干性的乳腺癌干细胞，这种转化来的乳腺癌干细胞被称为乳腺癌诱导干细胞(induced BCSCs)［8］。Conley等［9］证实，舒尼替尼在体外可以增加乳腺癌干细胞的数量，而与没有接受舒尼替尼处理的对照组相比，舒尼替尼确实可以抑制肿瘤的增长，乳腺癌干细胞数量的增加解释了为什么接受舒尼替尼治疗的患者在总生存期上获益有限。

1.3 乳腺癌干细胞的分离培养现阶段关于乳腺癌干细胞的研究主要利用细胞表面抗原分选乳腺癌干细胞。继ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)被认定为乳腺癌干细胞的特异性的识别标志后，Ginestier等［10］发现，乙醛脱氢酶1(ALDH1)也是乳腺癌干细胞的一种表面标志，500个ALDH1阳性的乳腺癌细胞就可以在NOD/SCID小鼠体内成瘤，而ALDH1阴性的乳腺癌细胞即使50 000个也不能在体内成瘤。他们还发现，ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)与ALDH1阳性同时标记的乳腺癌细胞低达20个就可以在小鼠体内形成肿瘤。

Dontu等［11］发现在特殊的培养体系中乳腺癌干细胞可以悬浮生长，由1个乳腺癌干细胞产生出球型的细胞群，乳腺微球的培养是用来富集乳腺癌干细胞的传统方法。然而最近的研究发现，形成乳腺微球的细胞确实能富集表型为CD44(+)CD24(－/low)的肿瘤干细胞，但是在其成瘤与放疗抵抗能力却有所下降［12］，这表明乳腺微球中的细胞既有BCSCs也存在其分化的子代细胞，也从侧面反映了乳腺癌干细胞生存的微环境具有特殊性，需要进一步研究。近年来的流式细胞技术的兴起让乳腺癌干细胞的分选更加简易和精准，通过标记乳腺癌细胞表面的ESA(+)CD44(+)CD24(－/low)或ALDH1(+)而筛选乳腺癌干细胞，为乳腺癌干细胞的深入研究奠定了基础。

2 乳腺癌干细胞的生物学特性

2.1 自我更新能力与分化乳腺癌干细胞具有自我更新的能力和分化产生各种表型乳腺癌细胞的潜能。PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten)敲除的MCF－7和SUM－159乳腺癌细胞系能够诱导活化蛋白激酶B(Akt)，从而使乳腺微球的形成增加和ALDH阳性的乳腺癌干细胞的增多，这说明Akt调控了乳腺癌干细胞的自我更新［13］。此外，活化的Akt能磷酸化糖原合成酶激酶3β(GSK3β)从而活化Wnt信号通路，Wnt信号通路能够调控维持乳腺癌干细胞的自我更新［14］。乳腺癌干细胞的另一个特性就是可以分化产生非干性乳腺癌细胞。白介素6(IL－6)可以促进乳腺癌干细胞产生非干性细胞［15］，提示细胞因子微环境参与了乳腺癌干细胞的调控。全反式维甲酸能够减少乳腺微球的形成，而且能够诱导非干性乳腺癌细胞基因的表达并下调参与乳腺癌细胞自我更新过程的一些通路，如多梳蛋白EZH2信号网络、Wnt信号通路、Akt－βcatenin信号通路［16］。这些结果表明，全反式维甲酸或其他类似药物可能成为促进乳腺癌干细胞分化的新型化疗药物。

2.2 化疗抵抗性化疗作为治疗肿瘤的传统方法对于快速分裂细胞作用显著，然而乳腺癌再次复发后补救化疗措施通常效果不尽如人意。研究证明，经活检病理证实为乳腺癌的108例患者，接受包括紫杉醇、5－氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺的新辅助化疗后进行乳腺切除，这些患者癌组织中乳腺癌干细胞的数量明显增加［17］。乳腺癌干细胞对化疗药物的内在抵抗性可能是由于乳腺癌抵抗蛋白(breast cancer resistance protein，BRCP)的存在，它能够将化疗药物、毒素、核酸片段等转移出细胞外［18］。因此，针对BRCP的抑制剂可能成为杀死乳腺癌干细胞的潜在靶点。

2.3 放疗抵抗性乳腺癌干细胞对传统剂量的放射治疗具有抵抗性。200～400 cGy的放射剂量能够富集乳腺癌干细胞，而当放射剂量增加到600 cGy的时候，乳腺癌干细胞的数量开始下降，但是仍然高于没有接受放射治疗的对照组。这种放疗抵抗性可能与Wnt信号通路的活化有关，因为放疗后的乳腺癌干细胞中高表达β－catenin蛋白［19］。在接受放射处理后，乳腺癌干细胞不仅DNA损伤少于乳腺癌非干性细胞，而且氧自由基的水平也较非干性细胞降低。除此之外，合成谷胱甘肽的相关基因的表达也有所增加，这提示乳腺癌干细胞中存在通过清除氧自由基而发挥作用的高效DNA损伤修复机制。暴露于丁硫氨酸亚砜亚胺(一种谷胱甘肽的清除剂)的乳腺癌干细胞对于放射线的抵抗力下降［20］。乳腺癌干细胞放疗抵抗性的机制十分复杂，需要更多深入的研究。

3 乳腺癌干细胞的信号通路

研究发现，Hedgehog(Hh)信号通路、Notch信号通路和Wnt/β－catenin信号通路与乳腺癌干细胞的生长、分化和自我更新有密切关系，这与正常干细胞的特性具有相似性，但是乳腺癌干细胞的这些信号通路是不受正常调控。这些信号通路的阻断可能成为以后靶向治疗乳腺癌干细胞的潜在靶点。

3.1 Hh信号通路Hh信号通路在进化过程中极为保守。如果没有Hh配体的结合，受体Patched(Ptch1和Ptch2)抑制Smo蛋白进而抑制Gli蛋白的活性;当Hh配体与受体Patched结合后，Smo的抑制被解除，并能活化Fused蛋白，Smo与Fused蛋白共同稳定活化Gli蛋白，促使其转移到核内并与基因结合，促进靶基因如CYCD1、C－myc、EGF(epidermal growth factor)等的表达。这些基因多数参与细胞增殖、细胞周期的相关调控等，具有抗凋亡的作用。乳腺癌干细胞中高表达Ptch1、Gli1和Gli2，这表明Hh通路在乳腺癌干细胞的调控中发挥重要作用，阻断Gli1蛋白能够减少乳腺癌干细胞的增殖［21］。

3.2 Notch信号通路在乳腺组织中有4种Notch的受体和5种配体。配体受体结合后通过胞外ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族的金属蛋白酶使Notch受体胞外部分断裂，继而通过γsecretase presenilin complex裂解其跨膜部分，第2次裂解使得Notch受体的胞内结构域(intracellular domain of Notch，NIC)能够转移定位到核内转录复合体上从而作用于Notch通路的靶基因，促进其转录。与未经处理的对照组细胞相比，暴露于γ分泌酶抑制(inhibitor of γ－secretase，GSI/MRK－003)的乳腺癌细胞乳腺微球的形成明显减少，进一步的试验也证明经过MRK－003处理的乳腺微球中的细胞在小鼠体内成瘤的能力降低［22］。这说明抑制了Notch通路的乳腺癌干细胞丧失了自我更新分化的能力。从乳腺癌细胞系中分离出的ESA+/CD+44/CD－24的乳腺癌干细胞在阻断其Notch 4受体后形成乳腺微球的能力显著下降，且在体内完全丧失成瘤能力;而Notch 1受体敲除的的乳腺癌干细胞在小鼠体内虽然能够形成肿瘤，但这些肿瘤细胞的生长分数和数量明显降低。这说明Notch 4受体可能作用于乳腺癌干细胞干性维持和自我更新，而Notch 1受体则影响乳腺癌干细胞的生长分化［23］。

3.3 Wnt/β－catenin信号通路经典的Wnt/β－catenin信号通路包括19中Wnt配体、10种Fzd受体和2种辅助受体Lrp 5和Lrp 6。当受体和配体结合后，召集胞内Dvl蛋白，Dvl蛋白能抑制Gsk3β(glycogen synthase kinase 3β)、Ck1α(casein kinase 1α)和Apc(adenomatous polyposis coli)复合体，后者能够降解β－catenin。Wnt通路的激活能够稳定并增加胞内的β－catenin，使得β－catenin能进入细胞核并结合到靶基因上，促进相关目的基因如C－myc、CYCD1等的表达。经典的Wnt通路能够保持乳腺癌干细胞的自我更新和未分化状态，在乳腺癌干细胞中β－catenin的含量较乳腺癌细胞明显增多。

4 乳腺癌干细胞干性相关基因

关于乳腺癌相关基因的研究已经有很多年的历史了，如p53、BRCA1、C－myc和Bmi－1等，随着乳腺癌干细胞的发现，研究人员开始重新认识这些经典基因在乳腺癌干细胞的生长调控中发挥的重要作用。

4.1 p53 基因p53是位于17p13.1的抑癌基因，在细胞周期调控方面与保持细胞核基因的稳定性方面发挥重要作用，被称为“基因卫士”。有研究发现，p53通过调整干细胞的内环境稳态从而在干细胞的分裂和基因修复方面发挥抑癌作用，涉及的机制包括抑制干细胞的自我更新、对称分裂，并抑制体细胞或起始细胞与干细胞的融合和基因重排［24］。在乳腺干细胞中，p53调控细胞的分裂极性，p53发生突变的乳腺干细胞会获得与乳腺癌干细胞类似的自我更新能力，而且突变干细胞的数量在p53缺失的癌前乳腺腺体中逐渐增多。如果用药物作用使p53的活性恢复，那么在乳腺癌干细胞的非对称分裂就会逆转而且肿瘤的生长也会被抑制［25］。p53基因突变后不仅抑癌作用消失，突变型的p53基因反而会通过促进甲戌醛酸的代谢来促进乳腺癌干细胞的自我更新和分化，而这一新发现，为接下来乳腺癌干细胞的靶向治疗提供了新的靶点［26－27］。

4.2 C－mycmyc基因位于人的8号染色体，在伯基特淋巴瘤患者体内发现，且能调控人体15%的基因的表达。在缺氧环境下，正常的myc可以被缺氧诱导因子(hypoxia－inducible factor，HIF－1)所抑制，然而突变的myc可以与缺氧诱导因子协同促进调控糖代谢分解的基因的表达，从而促进肿瘤的生长分化。myc基因通过调控miR－9(miR－9可以调控E钙黏蛋白)和反式激活与Bim－1从而调控肿瘤细胞的EMT过程和转移［28］。C－myc在乳腺癌中与EMT的启动具有密切关系［29］，且C－myc是调控乳腺癌干细胞生长分化的Wnt通路的靶基因，因此对于乳腺癌干细胞的生物学行为具有密切关系。

4.3 BRCA1BRCA1首次发现于1990年，与转录调控、DNA双链的断裂修复、保持基因组的完整性、细胞周期检查位点调控及染色体结构等有着密切关系，是重要的抑癌基因，它的缺失与乳腺癌(尤其是遗传性乳腺癌)和卵巢癌的发生密切相关。BRCA1与BRCA2在胚胎的发育过程中发挥重要作用。携带BRCA1缺失突变的乳腺上皮细胞在乳腺癌发生前就会出现干细胞的突变，研究表明，这与转录抑制子Slug的突变表达有关，Slug的表达与肿瘤转化前后乳腺癌中basal－like表型的增加有关［30］。与未发生BRCA1缺失突变的乳腺癌组织相比，在BRCA1缺失的乳腺癌组织中，ALDH1的表达明显上调，提示乳腺癌干细胞的数量增多，这与家族性乳腺癌发病年龄早且预后差等特点相符［31］。BRCA1基因调控乳腺癌干细胞的具体机制有待进一步研究。

4.4 Bmi－1Bmi－1基因是多梳蛋白家族成员，在正常细胞和干细胞的增殖调控中尤其在细胞周期、细胞永生化和衰老方面发挥重要作用。在许多肿瘤细胞中，Bmi－1的水平是上调的，这与临床分期及预后不良有密切关系。Bmi－1通过介导Hh信号通路促进乳腺微球的形成从而增加乳腺癌干细胞的自我更新。研究发现，Bmi－1在乳腺癌干细胞的化疗抵抗性方面发挥重要作用［32］，因此，针对Bmi－1的靶向治疗可能为乳腺癌患者带来福音。Bommi等［33］发现，组蛋白去乙酰化酶抑制物如丁酸钠和丙戊酸能够通过影响转录过程从而显著降低乳腺癌细胞中的Bmi－1蛋白的表达。此外，青蒿素也能抑制Bmi－1蛋白的表达［34］。

5 结语

乳腺癌干细胞的发现已经对传统的治疗方式提出了严峻的挑战，研发针对乳腺癌干细胞的靶向药物势在必行。近年来，乳腺癌干细胞的研究热点一直集中于其特异的异常信号通路与干性相关基因的研究。乳腺癌干细胞与乳腺干细胞在自我更新、无限增殖的潜能等方面具有相似性，所以调控干细胞的Wnt、Hh和Notch通路在乳腺癌干细胞的调控中也发挥重要作用，这些通路作用下的靶基因或交互通路作用下的基因如C－myc、p53、BRCA1等也同这些通路一样成为治疗乳腺癌干细胞的潜在靶点。同时，一些干性基因如Bmi－1等的发现也为根除乳腺癌干细胞彻底治愈乳腺癌提供了希望。只是这些研究还处于试验阶段，要应用于临床可能还需要很长一段时间，但是这仍然是医务人员努力的方向。

1 Jemal A，Bray F，Center MM，et al．Global cancer statistics［J］．CA Cancer J Clin，2011，61(2):69－90．

2 Bray F，Jemal A，Grey N，et al．Global cancer transitions according to the Human development index(2008－2030):a population－based study［J］．Lancet Oncol，2012，13(8):790－801．

3 Li X，Lewis MT，Huang J，et al．Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy［J］．JNatlCancerInst，2008，100(9):672－679．

4 Bonnet D，Dick JE．Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell［J］．Nat Med，1997，3(7):730－737．

5 Al－Hajj M，Wicha MS，Benito－Hernandez A，et al．Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(7):3983－3988．

6 Mani SA，Guo W，Liao MJ，et al．The epithelial－mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells［J］．Cell，2008，133(4):704－715．

7 Gupta PB，Fillmore CM，Jiang G，et al．Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells［J］．Cell，2011，146(4):633－644．

8 Lagadec C，Vlashi E，Della Donna L，et al．Radiation－induced reprogramming of breast cancer cells［J］．Stem Cells，2012，30(5):833－844．

9 Conley SJ，Gheordunescu E，Kakarala P，et al．Antiangiogenic agents increase breast cancer stem cells via the generation of tumor hypoxia［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2012，109(8):2784－2789．

10 Ginestier C，Hur MH，Charafe－Jauffret E，et al．ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome［J］．Cell Stem Cell，2007，1(5):555－567．

11 Dontu G，Abdallah WM，Foley JM，et al．In vitro propagation and transcriptional profiling of human mammary stem/progenitor cells［J］．Genes Dev，2003，17(10):1253－1270．

12 Xie G，Zhan J，Tian Y，et al．Mammosphere cells from high－passage MCF7 cell line show variable loss of tumorigenicity and radioresistance［J］．Cancer Lett，2012，316(1):53－61．

13 Korkaya H，Paulson A，Charafe－Jauffret E，et al．Regulation of mammary stem/progenitor cells by PTEN/Akt/beta－catenin signaling［J］．PLoS Biol，2009，7(6):e1000121．

14 Scheel C，Eaton EN，Li SH，et al．Paracrine and autocrine signals induce and maintain mesenchymal and stem cell states in the breast［J］．Cell，2011，145(6):926－940．

15 Iliopoulos D，Hirsch HA，Wang G，et al．Inducible formation of breast cancer stem cells and their dynamic equilibrium with nonstem cancer cells via IL－6 secretion［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2011，108(4):1397－1402．

16 Ginestier C，Wicinski J，Cervera N，et al．Retinoid signalingregulatesbreastcancer stem cell differentiation［J］．Cell Cycle，2009，8(20):3297－3302．

17 Tanei T，Morimoto K，Shimazu K，et al．Association of breast cancer stem cells identified by aldehyde dehydrogenase 1 expression with resistance to sequential Paclitaxel and epirubicin－based chemotherapy for breast cancers［J］．Clin Cancer Res，2009，15(12):4234－4241．

18 Natarajan K，Xie Y，Baer MR，et al．Role of breast cancer resistance protein(BCRP/ABCG2)in cancer drug resistance［J］．Biochem Pharmacol，2012，83(8):1084－1103．

19 Woodward WA，Chen MS，Behbod F，et al．WNT/beta－catenin mediates radiation resistance of mouse mammary progenitor cells［J］．Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(2):618－623．

20 Diehn M，Cho RW，Lobo NA，et al．Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells［J］．Nature，2009，458(7239):780－783．

21 Tanaka H，Nakamura M，Kameda C，et al．The Hedgehog signaling pathway plays an essential role in maintaining thesubpopulation andthesidepopulationof breast cancer cells［J］．Anticancer Res，2009，29(6):2147－2157．

22 Kondratyev M，Kreso A，Hallett RM，et al．Gamma－secretase inhibitors target tumorinitiating cells in a mouse model of ERBB2 breast cancer［J］．Oncogene，2012，31(1):93－103．

23 Harrison H，Farnie G，Howell SJ，et al．Regulation of breast cancer stem cell activity by signaling through the Notch4 receptor［J］．Cancer Res，2010，70(2):709－718．

24 Bonizzi G，Cicalese A，Insinga A，et al．The emerging role of p53 in stem cells［J］．Trends Mol Med，2012，18(1):6－12．

25 Cicalese A，Bonizzi G，Pasi CE，et al．The tumor suppressor p53 regulates polarity of self－renewing divisions in mammary stem cells［J］．Cell，2009，138(6):1083－1095．

26 Freed－Pastor WA，Mizuno H，Zhao X，et al．Mutant p53 disrupts mammary tissue architecture via the mevalonate pathway［J］．Cell，2012，148(1/2):244－258．

27 Ginestier C，Monville F，Wicinski J，et al．Mevalonate metabolism regulates basal breast cancer stem cells and is a potential therapeutic target［J］．Stem Cells，2012，30(7):1327－1337．

28 Ma L，Young J，Prabhala H，et al．miR－9，a MYC/MYCN－activated micro RNA，regulates E－cadherin and cancer metastasis［J］．Nat Cell Biol，2010，12(3):247－256．

29 Trimboli AJ，Fukino K，de Bruin A，et al．Direct evidence for epithelial－mesenchymal transitions in breast cancer［J］．Cancer Res，2008，68(3):937－945．

30 Proia TA，Keller PJ，Gupta PB，et al．Genetic predisposition directs breast cancer phenotype by dictating progenitor cell fate［J］．Cell Stem Cell，2011，8(2):149－163．

31 Heerma van Voss MR，van der Groep P，Bart J，et al．Expression of the stem cell marker ALDH1 in BRCA1 related breast cancer［J］．Cell Oncol(Dordr)，2011，34(1):3－10．

32 Siddique HR，Saleem M．Role of BMIl，a stem cell factor，in cancer recurrence and chemoresistance:preclinical and clinical evidences［J］．Stem Cells，2012，30(3):372－378．

33 Bommi PV，Dimri M，Sahasrabuddhe AA，et al．The polycomb group protein BMI1 is a transcriptional target of HDAC inhibitors［J］．Cell Cycle，2010，9(13):2663－2673．

34 Wu J，Hu D，Yang G，et al．Down－regulation of BMI－1 cooperates with artemisinin on growth inhibition of nasopharyngeal carcinoma cells［J］．J Cell Biochem，2011，112(7):1938－1948．

Progress of Research on Breast Cancer Stem Cells

BAI Jing－chao，ZHANG Jin．Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy of the Ministry of Education，Key Laboratory of Tumor Prevention and Therapy of Tianjin，the Third Department of Breast Cancer，Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，Tianjin 300060，China

Breast cancer has been one of the biggest threats to women all over the world．Recent studies showed that relapse of breast cancer is related to a small group of cells defined as breast cancer stem cells(BCSCs)，which feature in selfrenewal，chemo－resistance and radio－resistance，and can induce relapse and metastasis of breast cancer．Therefore，it is of great importance to understand the molecular mechanisms that regulate BCSCs'self－renewal and differentiation．This paper explains briefly on recent researches focused on breast cancer stem cells'characteristics，related signaling pathways and gene mutations．

Breast neoplasms;Stem cells;Recurrence;Neoplasm metastasis

R 737.9

A

1007－9572(2012)12－4147－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.073

300060天津市，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室，天津医科大学附属肿瘤医院乳腺三科

张瑾，300060天津市，乳腺癌防治教育部重点实验室，天津市肿瘤防治重点实验室，天津医科大学附属肿瘤医院乳腺三科;E－mail:davidz9132002@yahoo.com

2012－08－21;

2012－11－10)

(本文编辑:陈素芳)