脂肪乳的特点及临床应用

陈洁

脂肪乳的特点及临床应用

陈洁

脂肪乳剂是构成TPN中非蛋白质能量的来源之一。传统的以大豆油为基础的长链脂肪乳，由于长链脂肪乳存在导致脂质过氧化、免疫抑制、诱发炎症和损伤内皮系统作用的潜在风险，因此，研究出了中/长链脂肪乳剂、鱼油、橄榄油、结构脂肪乳剂、SMOF等。不同脂肪乳剂的差别主要在于甘油三酯的不同，即结合于甘油的脂肪酸的不同，而脂肪酸的不同代谢特点决定了各种脂肪乳剂在临床中的不同应用。

脂肪乳; 长链甘油三酯; 中链甘油三酯; 鱼油; 橄榄油; 结构甘油三酯;SMOF

二十世纪六十年代初，瑞典Wretlind教授成功研制出以大豆油、蛋黄卵磷脂为基础的脂肪乳剂，结束了数十年来以高渗葡萄糖为非蛋白质能量的静脉营养的应用，开创了真正意义上的肠外营养(parenteral nutrition，PN)的新纪元［1］。研究发现，PN中无脂肪乳剂时，出现肝脏脂肪变性;而PN中应用脂肪乳剂，既为机体提供能量，又提供必需脂肪酸(efficient fatty acid，EFA)，并抑制了PN时肝脏的脂肪变性［2］。从最早的长链脂肪乳剂到最近的 SMOF(soybean，MCT，olive oil，fish oil)，脂肪乳剂的发展历经近半个世纪。随着人类肠外肠内营养学的研究进展和制药工艺的进步，人们逐渐认识到传统长链脂肪乳剂的不足，并在此基础上发展出多种新型的脂肪乳剂。

脂肪乳剂是一种水包油性乳剂，主要由甘油三酯、磷脂组成的乳糜颗粒溶液，其中加入适量等渗剂。不同脂肪乳剂的差别主要在于甘油三酯的不同，即结合于甘油的脂肪酸的不同。根据脂肪酸碳链的长短，由2～4个碳原子构成的称为短链甘油三酯，由6～12个碳原子构成的称为中链甘油三酯(medium－chain triglyceride，MCT)，由14～24个碳原子构成的则为长链甘油三酯(long－chain triglyceride，LCT)。此外，根据有无双键及双键数目将脂肪酸分为饱和脂肪酸(无双键)、单不饱和脂肪酸(含一个双键)和多不饱和脂肪酸(含两个及两个以上双键);后者又依据第一个双键所处位置分为ω－3、6、7、9脂肪酸。物质的化学结构决定它的特点与作用。同样，脂肪酸的不同代谢特点决定了各种脂肪乳剂在临床中的不同作用。

1 长链脂肪乳剂(LCT)相关知识及临床应用

LCT中的甘油三酯主要来源于大豆油，部分来源于红花油;主要脂肪酸成分为ω－6脂肪酸的亚油酸。亚油酸是花生四烯酸的前体，而花生四烯酸作为细胞膜磷脂的底物，合成一系列生物活性化合物，如前列腺素、白三烯、血栓素等。这些化合物介导或参与调节血小板聚集、血液凝固、平滑肌收缩、白细胞趋化、炎症细胞因子产生及免疫功能等过程。LCT吸收速度较慢，进入线粒体代谢需依赖肉毒碱转运，氧化代谢速度较慢，且长期应用易蓄积于网状内皮细胞，干扰T、B淋巴细胞功能，损害吞噬细胞的功能，对机体产生一定的免疫抑制作用［3～5］。另外，长链脂肪乳剂具有与血浆蛋白相似的功能，可抑制巨噬细胞介导的NO的产生［6］。

在临床中，长链脂肪乳剂主要适宜腹部外伤患者术后，如地震、车祸等患者，以便补充其适当的能量和必需脂肪酸。而对于肝功能障碍、血栓病、酮体性糖尿病、中毒性休克、败血症、高血脂症、早产儿等患者应慎用或禁用［8］。由于LCT存在导致免疫抑制、促进炎症和损伤内皮系统作用的潜在风险，甚至可能增加患者感染和败血症的风险［3～5］。因此，人们在保证必需脂肪酸供应的基础上，减少脂肪乳剂中亚油酸的比例，将大豆油与其他来源的甘油三酯合用，减轻风险，改善临床应用效果。此外，20%LCT 250 ml输注需要4 h，且必须单瓶输注。危重患者1天中14:00～19:00输注LCT，不会影响危重患者的其他治疗，如抗生素、血液制品输注等［7］。

2 中/长链脂肪乳剂(LCT/MCT)相关知识及临床应用

临床上常用的LCT/MCT是将长链甘油三酯和短链甘油三酯物理混合而成。中链甘油三酯主要引入了来源于椰子油的中链脂肪酸，虽不能提供必需脂肪酸，但水溶性好，在血液中运输不需与白蛋白结合，且中链脂肪酸的代谢不需要肉毒碱的参与就能进入线粒体，在血液循环中清除较LCT快且完全，水解和供能也快，不易在肝脏蓄积，减轻了网状内皮系统的负荷，亚油酸含量较低，前列腺素E生成较少，因而较少影响机体免疫功能［8，9］。研究表明，MCT的半衰期仅为LCT的一半，因此，有利于组织快速摄取MCFA(medium－chain fatty acid)作为能源物质，既节省蛋白质来源的能量，改善氮平衡，同时又有利于降低血清中甘油三酯浓度，减少对血管内皮的损伤［9］。

中/长链脂肪乳由50%的中链脂肪乳和50%的长链脂肪乳通过物理混合而成，是一种新型的脂肪乳剂。其特点是快速提供能量，快速从血中被清除以及良好的肝脏耐受性，尤其是MCT弥补了LCT肠外营养时需要肉毒碱进入线粒体的不足。蒋朱明等［10］1993年进行的一个随机对照研究发现，在术前无营养不良的胃肠外科患者，给予含MCT/LCT的肠外营养后，其术后氮平衡明显高于接受等氮等热卡LCT的对照组。对前臂肌肉动－静脉脂肪摄取率的研究表明，LCT/MCT较之LCT更易被摄取。同时，接受LCT/MCT的患者，其血清酮体水平也显著高于LCT对照组(两组酮体水平均在正常范围内)。上述结果提示，生酮作用可能是LCT/MCT促进氮合成的机制之一。此后的一些临床研究相继发现，LCT/MCT在减少炎性介质产生、维持细胞膜正常磷脂构成等方面均优于 LCT［11，12］。

腹部手术前输入LCT/MCT，可改善脂类代谢和减少氧化物的刺激。邓长秀等［13］对新生儿寒冷损伤综合征的治疗，在常规及支持治疗的基础上加用20%LCT/MCT注射液，能缩短硬肿完全消退时间，降低病死率，同时未见明显的不良反应，因此，此项结果值得临床推广使用。LCT/MCT用于老年患者，其肝功能、TG、ALB等血生化指标均相对稳定，临床应用有效安全［14］。

3 鱼油脂肪乳剂相关知识及临床应用

20世纪90年代后期，出现了可供静脉输液的鱼油脂肪乳。鱼油属于ω－3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，PUFA)，其FA主要为二十碳五烯酸 EPA(C20:5ω－3)和二十二碳六烯酸DHA(C22:6ω－3)，ω－3 FA与ω－6 FA的比例大约是7.6:1。EPA和DHA在多脂的深海冷水鱼类(如鲑鱼、金枪鱼)和海藻中含量丰富。提供鱼油时，EPA与细胞膜磷脂结合，部分与花生四烯酸的竞争，使参与二十烷类合成的花生四烯酸减少，这样鱼油减少了前列腺素(如PGE2)和白三烯(如LTB4)的产生，从而降低血小板聚集、血液凝固、平滑肌收缩和白细胞趋化、调节炎性细胞因子产生以及免疫功能［15］。EPA、DHA 还有抑制肿瘤的作用［16，17］。鱼油的引入增加了脂肪酸的不饱和程度，维生素E的主要生物功能是抗氧化作用，是生物膜中一种脂溶性的阻断链式反应的抗氧化剂，可有效地维护生物膜的稳定性，防止生物膜因受氧，自由基或脂质过氧化产物出现损害，因此，鱼油制剂通常会增加维生素E，以减轻脂质过氧化风险［18］。

ω－3脂肪酸用于危重患者，和其他免疫营养素如谷氨酰胺、精氨酸、核苷和核苷酸、膳食纤维等的应用可以减少感染性并发症的产生，并促进伤口的愈合。败血症、银屑病、囊性纤维化等患者使用鱼油脂肪乳剂在减少促炎性介质释放和减少脏器损害方面都显示出其相对于传统脂肪乳剂的优越性。在LCT/MCT中添加少量鱼油还可加快LCT/MCT的血浆清除和组织摄取［19］。ω－3PUFA可通过影响细胞膜脂质组成、调控脂类代谢水平及细胞内基因编码等多种途径，阻滞结肠癌细胞生长周期、抑制细胞增殖、促进细胞分化和诱导癌细胞凋亡，显著抑制结肠癌生长和转移，还可改善肿瘤恶病质患者体质，提高其存活率［20］。增加ω－3甘油三酯可以优化以下疾病的治疗:呼吸病、囊性纤维化、类风湿关节炎、动脉硬化、急性心脏病、败血症、急性胰腺炎和癌症恶病质状态［21，22］。ω －3多不饱和脂肪酸对冠状动脉性心脏病有潜在的预防和治疗作用［23］，ARDS患者在使用富含ω－3脂肪酸的脂肪乳后能很好耐受，血液动力学、气体交换参数无明显变化［24］。研究显示，鱼油脂肪乳对急性病患者能调节炎症反应过程、应激反应，从而改善临床结局［25］。也有报道显示，对豆油过敏的患者患上必需脂肪酸缺乏症后，应用鱼油脂肪乳作为肠外营养提供热能，并纠正了必需脂肪酸的缺乏［26］。

4 橄榄油脂肪乳剂(Olive Oil Emulsion)相关知识及临床应用

复合橄榄油脂肪乳早在上世纪90年代就已经在欧洲应用于临床。我国的临床研究显示，复合橄榄油脂肪乳剂与大豆油脂肪乳剂在临床应用中同样安全有效，但两者对患者临床结局的影响差异无显著性［27］。橄榄油主要成分是油酸(C18:1ω－9)，属于ω－9单不饱和脂肪酸(monounsaturated fatty acid，MUFA)，此外还含有鲨烯、植物甾醇等，临床上所用的含橄榄油脂肪乳剂是橄榄油(80%)和大豆油(20%)的混合制剂，这种制剂降低了脂肪乳剂中ω－6PUFA的含量。橄榄油富含天然维生素E，减轻了脂质过氧化风险。欧洲的临床研究已经证实橄榄油脂肪乳在临床应用中安全有效，有较好的耐受性，长期应用不会造成EFA的缺乏，其对免疫功能及肝功能影响较小，并且会降低脂质过氧化发生的可能性［28］。

欧洲临床研究发现，对于短肠综合征、顽固性腹泻或慢性假性肠梗阻需行长期肠外营养的患儿，橄榄油脂肪乳剂可维持患儿体内正常的EFA水平，且比大豆油脂肪乳剂更适合于预防脂质过氧化［29］。对于抗氧化能力较弱、并且常处在氧化应激环境的早产儿来说，橄榄油脂肪乳剂是一个较好的选择［30］。总的来说，橄榄油脂肪乳临床应用安全，制剂稳定，维生素E含量合适，能初步改善患者抗氧化状态，但其相对于传统大豆油脂肪乳在临床结局上的优异性尚有待于进一步的证实。

5 结构中/长链脂肪乳剂(STG)相关知识及临床应用

临床使用的STG是先将LCT和MCT分解为甘油、MCFA和LCFA，然后使长链和中链脂肪酸随机结合于甘油骨架。根据两种脂肪酸在甘油骨架上的排列组合，可形成6种结构的TG，其中4种TG分子同时含有LCFA和MCFA［31］。这种脂肪乳剂的均一性优于物理混合的中/长链脂肪乳剂，6种TG分子能够较好的混合，同时各种TG的代谢速度差异变小，有益于作为更稳定的能量来源。动物实验表明，STG水解比LCT快，但慢于物理混合的中/长链脂肪乳剂［31］。从代谢上说STG水解快，氧化完全。同LCT和物理混合的中/长链脂肪乳剂相比，结构中/长链脂肪乳剂耐受性好，无不良反应，不影响网状内皮系统，不增加感染率，对肝功能影响更小［31］。目前人类使用结构中/长链甘油三酯的时间相对较短，病例较少，但研究显示由于STG水解代谢方面的优越性，有证据表明结构脂肪乳剂在改善氮平衡和减少对血脂的影响方面均优于物理混合的中/长链脂肪乳剂［32］。同时，由于将LCFA和MCFA结合于同一甘油分子，减少了MCT的含量，有效降低了MCT的神经毒性问题［33］。此外，同LCT相比，STG还可增加TPN混合液的稳定性［34］。

俞亚红、杨继鑫［35］通过对术前肝功能正常的患者术后分别给予结构脂肪乳、中长链脂肪乳进行肠外营养5 d，观察两种脂肪乳剂引起的不良反应、肝功能的损害，实验组与对照组均有恶心、呕吐、头痛及发热发生，与对照组相比，实验组发生各副反应均明显减少(P＜0.05)，两组患者平均肝功能指标均在正常范围内，差异无统计学意义(P＞0.05)。STG的氧化速度快，且不易发生酮症及高脂血症。有研究表明，含脂肪乳的TPN均能促进移植肝的肝功能恢复，在减轻移植肝功能损害方面的优越性依次为 STG、MCT/LCT和 LCT。2001年发表的一个小样本随机对照研究中，结构脂肪乳与LCT/MCT比较，并无临床结局的差异［36］。

6 SMOF相关知识及临床应用

最新 SMOF是由大豆油(soybean)、中链三酰甘油(MCT)、橄榄油(olive oil)、鱼油(fish oil)及维生素E物理混合而成。这种新开发的脂肪乳依照国际健康协会(National Institutes of Health，NIH)在1999年推荐的比例配制，减少了ω－6脂肪酸的含量、增加了ω－3脂肪酸的含量，并提供大量的单不饱和脂肪酸。有专家认为，应用ω－3多不饱和脂肪酸可使严重腹腔感染患者血清炎性介质表达减少，从而改善预后［37］。ω－3多不饱和脂肪酸是近年来研究较多且被公认有效的免疫调理营养素，临床上已广泛应用于危重患者辅助治疗［38］。目前认为，这样的配方具有最佳的调节机体免疫功能的作用。Furst等在一项双盲研究中发现，与经典的脂肪乳相比，SMOF在患者中耐受良好，具有抗炎性反应和改善免疫功能的作用，可明显缩短住院时间。

总之，脂肪乳剂的临床应用已经比较成熟，治疗效果相当好。只要掌握使用原则，很少有严重的并发症。不断开发的新制剂必将使其发挥更加完美的作用。

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The characteristics and clinical application of Lipid emulsion

CHEN Jie.The People's hospital of Xing County，Shanxi035300China

Fat emulsion is one of the non－protein energy of the TPN.The traditional long－chain triglyceride based on soybean has potential risk on lipid peroxidation，immunosuppression，inducing inflammation，damaging endothelial system，then people develop the MCT/LCT、fish oil、olive oil、STG、SMOF and so on.The different kinds of lipid emulsions lie in the different triglycerides，that is the different fatty acids combined to the glycerol.Characteristics of the different fatty acids metabolism decide different uses of different lipid emulsions in clinical application.

Lipid emulsion;LCT;MCT;Fish oil;Olive oil;STG;SMOF

10.3969/j.issn.1674 －4985.2012.04.098

035300山西省兴县人民医院

陈洁

2011－08－26)

(本文编辑:连胜利)