中药口腔崩解片的研究进展

2012-08-15张立崔名全尹蓉莉朱双燕陈柳钦孔艳

中药与临床 2012年5期

张立，崔名全，尹蓉莉，朱双燕，陈柳钦，孔艳

口腔崩解片(orally disintegrating tablets)是近年来研发的一种固体速释制剂[1]，已成为新药研发的一个热点[2]。该剂型不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解，借吞咽动力，药物即可入胃起效[3～4]。与普通片剂相比，口腔崩解片为患者提供了一种新的药物服用方式，从而方便特殊人群如老人、婴幼儿、吞咽困难者或特殊情况下患者服用，同时也为普通用药者提供全新的选择方式。因此，它极大地提高了患者的顺应性，有利于疾病的有效治疗。目前该技术也已广泛地应用于中药新剂型研究领域，中药口腔崩解片的研究为中药剂型的研究开辟了一条新的道路。现将有关此类片剂的研究情况做一介绍。

1 口腔崩解片速释机理

口腔崩解片服用时片剂置于舌面，遇唾液迅速崩解或溶解后，借吞咽动力，药物即可进入胃内。衡量口腔崩解片质量的一个重要方面就是对崩解剂的选择，孔隙率和强溶胀性是这类崩解剂最重要的速崩机理，尤其是溶胀性，当崩解剂含量约为7.6%时，将获得最短的崩解时间，溶胀过程成为主要崩解机理；但当崩解剂含量超过8%时，片剂内部毛细管变粗，水的快速渗透反而隔离了周围的细孔结构区，使其中的空气不能及时逸出，阻止水分进入细孔区。

2 口腔崩解片的特点

2.1 服用方法简单，患者顺应性高

口腔崩解片可不需用水直接吞服，唾液即可使其崩解或溶解，速释片在口腔中15s内迅速崩解，在食道中无滞留现象，又可放于水中崩解后送服。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者。由于矫味技术的发展，用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高患者的服药顺应性[5～6]。另外该剂型与注射剂相比，患者更易接受。

2.2 提高药物的生物利用度

药物的溶解速度往往是药物吸收的限速步骤。口腔崩解片由于崩解速度快，药物表面积增大使得药物的溶出速度也随之加快，从而使片剂迅速起效,具有类似于液体制剂起效快的优点。王中彦等[7]的研究表明口腔崩解释药系统明显地提高了药物的生物利用度[8～9]。

2.3 减小对食道、消化道黏膜刺激性

普通片剂崩解慢，在口服过程中食管阻塞的危险性较大。口腔崩解片在口腔内迅速崩解，使药物到达胃肠道之前就分散成细微的颗粒，从而使药物在食道、胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对食道、胃肠道的局部刺激，副作用也就相应降低。

2.4 减少肝脏的首过效应

药物在口腔快速溶解之后，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分药物可通过口腔、舌下和舌黏膜转运, 吸收入血, 从而避免了胃肠道的降解作用和肝脏首过作用, 因而起效快、首过效应小。

2.5 为急症治疗等开辟了新剂型

过去急救主要采取注射方式，但需要一定的设备和专业人员，送病人去医院还要拖延时问。现在，对高血压、呕吐、疼痛、癫痫等症状发作都可以选择迅速起效的口腔崩解片。如国外曾报道用Ketanserin口腔崩解片治疗急性高血压。而且，对野外作战及野外工作不便取水者来说，口腔崩解片也十分适用。

2.6 可起局部靶向治疗的作用

普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。

2.7 耐药性低

一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。由于口腔崩解片的迅速崩解，使药物在瞬间被吸收起效，所以其耐药性降低。

2.8 发展快

随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口崩片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种[10]。

3 制备工艺

口腔崩解片的制备方法包括直接压片法、湿法制粒法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、模制法、固态溶液技术、闪释技术等。

3.1 直接压片工艺

直接压片法是制备口腔崩解片比较理想的方法，最大的优点就是成本低，还可承载高剂量的药物。本法适用于主药和辅料溶解性、粉末流动性、可压性均较好的药物。由于可选择的大部分辅料水溶性差，药片崩解后，会有不溶性的粉末残留于口腔，口感问题是限制该方法发展的主要因素。李军等[11]以直接压片法制备的穿心莲内酯口腔崩解片，崩解性能良好，溶出度符合要求。张莉等[12]以直接压片法制备的灯盏花素口腔崩解片外观光洁，崩解时间小于40s，溶出度大于80%，符合规定。

3.2 湿法制粒工艺

对于流动性不好的药料，可以通过湿法制粒的压片方法制备口腔崩解片。该法无需特殊工艺过程，适合于普通片剂生产线，便于推广应用。李晏等[13]以适宜的湿法制粒工艺条件制备的山莨菪碱口腔崩解片，片剂硬度为1.5 kg/cm2，崩解迅速，其溶出实验结果表明，与市售片相比，口腔崩解片具有明显的速释效果。谢立等[14]使用适宜辅料通过湿法制粒工艺制备了北豆根口腔崩解片并建立了质量标准，制得的产品口感良好，崩解时间小于20s。

3.3 冷冻干燥工艺

冷冻干燥工艺在口腔崩解片的制备中也有应用[15]。从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法相对于其他制剂手段获得的固体产品冻干制品显示更快的溶出[16]。董玲等[17]以冻干技术制备了灯盏花素口腔崩解片，其崩解实验表明，产品的体外平均崩解时间为16.8s，体内平均崩解时间为14.1s，崩解性能优越。但冷冻干燥技术可选择的模型药物不多，不适用于大剂量的水溶性药物。

3.4 喷雾干燥工艺

喷雾干燥法制得的口崩片内部颗粒之间存在静电荷的相互排斥作用，在遇唾液后会使片剂迅速崩解，片剂的强度也较大，本法制得的片剂崩解时间一般在20s左右。

3.5 其他方法

目前国际上采用模制法、固态溶液技术、闪流技术、预处理法等技术用于口腔崩解片的研制。但往往技术较为复杂，对仪器设备的要求较高。直接压片法成本低，制备简单，因此近年来采用优质崩解剂和普通压片技术制备的口腔速崩片已愈来愈成为人们研究的热点。

4 辅料选择

制备口腔崩解片关键在于寻找合适的辅料，优良的辅料可使片子可压性强、压片时流动性好、崩解快、口感良好。制备该片剂的辅料包括填充剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、崩解剂等。

4.1 填充剂

填充剂主要有麦芽糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、土豆淀粉、PEG4000等，目前应用较多的是甘露醇、乳糖。

4.2 润滑剂

润滑剂包括水溶性和水不溶性两类。水溶性润滑剂有硬脂酰富马酸钠、PEG4000、PEG6000、苯甲酸钠、醋酸钠等，其中常用的为硬脂酰富马酸钠和PEG6000。水不溶性润滑剂有硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等，常用的为硬脂酸镁。

4.3 甜味剂、矫味剂

甜味剂和矫味剂作用是改善口腔崩解片的口感，甜味剂如乙酰舒泛K、阿司帕坦、糖精、阿斯巴甜、甜菊糖苷、纽甜、erythritol等，其中乙酰舒泛K和阿司帕坦在国外较为常用，Erythfitol具有好的掩味效果。矫味剂包括天然矫味剂和人工矫味剂两种。如柠檬香精、桔子香精、薄荷香精、草莓香精、菠萝香精、水蜜桃香精等。

4.4 崩解剂

在制备口腔崩解片的辅料中崩解剂显得尤为重要，崩解剂应具有毛细管作用和溶胀作用，以使片剂迅速崩解。目前常用的崩解剂有低取代羟丙基纤维素(Low-substituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium,CCNa)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP)等。交联羧甲基淀粉钠( CMS- Na) 以及处理琼脂(TAG)等[18～19]。而中药中常用的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素(Lowsubstituted hydroxypropyl cellulose,L-HPC)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose,MCC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone,PVPP) 、交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium,CCNa)等。

5 质量评价

中药口腔崩解片质量指标和质量评价方法有别于普通片剂，且其质量评价体系还未形成统一标准，近年来对于口腔崩解片的质量评价方法的研究多集中于崩解时限、口感、润湿时间等方面。

5.1 崩解时限

中国药典附录片剂项下的崩解时限测定法难以模拟口腔环境，很难满足口腔崩解片崩解时限的测定要求。很多研究者将崩解时限测定法进行改良，将崩解介质的体积减少为2-5mL，进行中药口腔崩解片的崩解时限的测定[20～21]。佟晔等[22]创制了一种新型崩解装置，使用此法测定中药口腔崩解片，与志愿者体内崩解时限具有良好的相关性。董玲等[17]建立了一种适合冻干法制备的口腔崩解片的崩解实验方法，并与志愿者体内口腔崩解实验结果对比，表明该法体内外试验结果相关性良好。

5.2 口感

口腔崩解片的口感也是重要的质量评价指标。陈岚等[23]在丹参口腔崩解片的研制中，通过苦、微苦、甜、有无沙砾感以及对口腔粘膜有无刺激性等味觉指标来评价产品的口感，并选出最优处方。此外，还可通过健康志愿者的口感评分结果确定中药口腔崩解片处方中适宜的矫味剂种类和比例，以获得口感良好的产品。一些学者开始尝试使用特殊设备来评价口腔崩解片的口感。Tokuyama 等使用一种电子舌（α-ASTREE）考察了口腔崩解片的苦味强度，此法获得的苦味强度数据与志愿者的口感测试具有很好的相关性。Hashimoto 等使用味觉感应器SA402B测试了甜味剂对于法莫替丁口腔崩解片的苦味抑制作用。

5.3 润湿时间

口腔崩解片的润湿是片剂崩解的重要一步，与崩解时限存在一定的相关性。Fukami 等在培养皿中铺一层脱脂棉，用钢丝筛网制成一圆形小筐，筐内铺一层滤纸，将筐放于脱脂棉上，记录口腔崩解片表面完全润湿的时间。陈琳等将上述方法改进后测定5 次取平均值即为润湿时间。Goel 等和Madqulkar等将培养皿中的溶液换成伊红溶液使用此法测定润湿时间。

6 开发前景

在中药速效制剂研究开发上，口腔崩解片除制备工艺简单，成本低，以及给药的顺应性强之外，载药量也比较高。对于中药复方中的一些热敏性有效成分或有效部位提取物可制成口腔崩解片，既能起到速释效果，又能保证药物的疗效。国内有人将中药提取物、中药有效成分或有效部位按照合适的口腔崩解片制备工艺, 制备成口腔崩解片，例如，银杏叶口腔崩解片、刺五加脑灵口腔崩解片、杜仲叶口腔崩解片、血塞通口腔崩解片等, 均达到设计要求,且制法简便、成本较低。但是在中药口腔崩解片的开发中，仍然存在一些需解决的问题。如口感问题是影响口腔崩解片的一个主要问题。随着口腔崩解片近年来在药剂领域迅速崛起和国际社会对天然药物的需求日益增大，中药口腔崩解片的研究开发呈现出广阔的市场和应用前景。

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