抗凝血Xa因子直接抑制药研究进展
2012-08-15曲迪
曲 迪
(中国药科大学,江苏 南京211198)
血栓的形成是心肌梗死、卒中、深静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素,抗凝血是抗血栓治疗的重要方法之一,寻找更加安全、高效的抗凝血药物在临床治疗上具有重要的意义。活化因子Xa为一种丝氨酸蛋白酶,可将凝血酶原转化为凝血酶,Xa因子抑制剂既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生,使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断[1],通过抑制Xa因子活性阻碍凝血酶的形成,继而阻碍纤维蛋白的形成,最终抑制血栓的形成和扩大。因此,研究Xa因子直接抑制药在临床治疗上具有重要的意义,成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。Xa因子直接抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班等,现介绍目前Xa因子直接抑制药研究进展情况。
1 利伐沙班(Rivaroxaban)
1.1 药理特性 利伐沙班是一种口服的Xa因子直接抑制剂,可直接拮抗血浆中游离的Xa因子和被凝血酶原酶复合物结合的Xa因子。利伐沙班可有效抗凝,且对血小板聚集无直接影响。该药起效迅速,在服药2~4 h即达到最大血药浓度,半衰期约为5~9 h,它在胃肠道容易吸收,生物利用度约80%。多次给予利伐沙班时,未发现药物蓄积。利伐沙班主要由肾脏和肝肠两条途径排泄,其一,约66%通过肾脏途径排泄,在肾脏排泄途径中约36%以原型从尿中排出,其二,约28%通过肝肠途径排泄。由于药物大部分经肾脏排泄,所以在肾功能不全患者使用时需慎重。摄取食物可增加利伐沙班吸收但不影响其排泄,可以每日一次、晚餐后顿服,以利于药物吸收。
1.2 临床应用研究 2008年利伐沙班在加拿大上市,用于选择性髋部或膝全替换手术病人静脉栓塞的预防,2009年在中国上市,目前美国FDA又批准用于降低心律失常患者的中风风险[2]。利伐沙班目前的临床研究主要有用于静脉血栓预防、房颤卒中预防和治疗急性冠脉综合征(ACS)的研究。一项多中心、随机、阳性对照、双盲的Record研究调节骨科手术患者凝血机能,降低深静脉血栓形成和肺栓塞风险,Record 1和Record 2证实,与依诺肝素短期用药相比,利伐沙班长期应用可更有效的预防全髋关节成形术后静脉血栓栓塞,可长期有效预防骨科大手术病人术后静脉血栓,预防全膝关节成形术后VTE的疗效优于依诺肝素,且出血率低[3]。在房颤病人中进行的Rocket-AF研究是一项Ⅲ期双盲试验,对大约14 000名房颤患者进行利伐沙班与华法林之间疗效和安全性的比较。研究结果显示,利伐沙班减少非瓣膜性心房纤维性颤动患者中风和非中枢神经系统全身栓塞的疗效显著优于华法林,相对风险减少21%。利伐沙班治疗的出血事件包括颅内出血、重要器官出血,出血相关死亡率以及全原因死亡率也较华法林组低,且该药口服方便,不需监测血象[4]。利伐沙班在治疗急性冠脉综合征(ACS)的Ⅱ期临床研究表明,利伐沙班使主要疗效终点的相对危险下降21%,使次要疗效终点死亡、心肌梗死或卒中的相对危险下降31%。目前急性冠脉综合征(ACS)二级预防的Ⅲ期研究试验正在进行[5,6]。
Kubitza等[7]研究了联合用药时萘普生、阿司匹林等非甾体抗炎药对利伐沙班的耐受性以及药效学、药动学的影响。结果表明尽管部分患者对二者联合用药较敏感,但在重要的项目上二者并没有表现出具有临床意义的相互作用。另一项随机、单盲、安慰剂对照、平行对照试验研究发现,体重与性别对利伐沙班的安全性、耐受性、药动学及药效学均无显著影响。此外,利伐沙班与地高辛之间也无相互作用,与其他抗凝血药肝素、低分子肝素、磺达肝素相比,长期应用不会导致骨质疏松以及潜在的肝素介导的血小板减少的风险,药后无需监测。
2 阿哌沙班(Apixaban)
2.1 药理特性 阿哌沙班属于氨基苯并口恶唑类化合物,是新型、高选择性、可逆的口服Xa因子直接抑制剂,抗凝活性为直接结合于Xa因子的活性部位,因此该药物在晚期血栓的治疗上仍有较好疗效。口服生物利用度50%。口服后约3 h血药浓度达峰值,一日1次服用。本品在肝脏被氧化为苯酚代谢产物,阿哌沙班主要通过肾脏和肝脏排泄,25%经肾脏排泄,约70%经肝脏排泄,半衰期8~15 h。虽然未发现其有肝毒性,但不适用于肝脏受损及肝酶或胆红素升高的病人[8]。
2.2 临床应用研究 Advance-2和Advance-3临床试验结果表明,每日口服2次阿哌沙班对预防全膝和全髋关节置换术出现VTE与每日注射一次40 mg伊诺肝素相比疗效更优,而且还不会增加出血风险。欧盟已经批准口服阿哌沙班在欧盟27个成员国使用,用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症(VTE)事件[9]。另外在Aristotle试验中,阿哌沙班能降低心房纤维性颤动患者的中风和栓塞事件的风险,采用的是阿哌沙班每日2次,每次5 mg,与华法林相比较其作用显著。阿哌沙班与阿司匹林在非瓣膜性心房颤动卒中和非卒中栓塞的预防上,阿哌沙班显著优于阿司匹林。目前阿哌沙班作为脑卒中治疗药,在亚洲、澳大利亚、加拿大、欧洲、南美、美国进行Ⅲ期临床研究;作为血栓形成治疗药,除上述国家与地区外,还在墨西哥、南非进行Ⅲ期临床研究;作为急性冠脉综合征的治疗药,目前在日本进行Ⅲ期临床研究[10]。
3 依杜沙班(Edoxaban)
3.1 药理特性 依杜沙班是一种口服的Xa因子直接抑制剂,对Xa因子的选择性是凝血酶的10 000倍。本品吸收快,血药浓度达峰时间(Tmax)中值为1~5 h,单剂量60 mg口服后1.5 h后血药浓度达峰值,12 h恢复正常水平。依杜沙班血浆半衰期为8~11 h,该药一旦吸收,主要经肾脏排泄。与其他食物同服,本品对AUC、Cmax及肾清除率均无影响。
3.2 临床应用研究 2011年4月22日,日本卫生、劳工和福利部批准依杜沙班用于全膝/全髋关节置换术和髋关节术后静脉血栓栓塞(VTE)的预防[11]。依杜沙班在STARS J-V试验中,610例行髋关节置换术的日本患者随机分组,与依诺肝素组患者相比,依杜沙班组深静脉血栓形成风险减少了近三分之二,而且出现血清转氨酶升高的患者明显低于依诺肝素。目前正在进行的Ⅲ期AF-TMI试验,评估依杜沙班对房颤患者预防中风和全身性栓塞事件的作用。正在进行的最大规模的预防VTE复发试验,在全球40个国家的450个医学中心进行,评估依杜沙班对预防深静脉血栓症和肺血栓症患者血栓栓塞复发的有效性和安全性[11],实验中把不同症状的患者随机分为两组,患者在最初的5~12 d内服用依诺肝素或普通肝素,然后两组患者分别服用12个月的依杜沙班或华法林,该实验的主要有效性终点是静脉血栓栓塞复发率,主要安全性终点是意外出血情况的发生概率,实验结果要到2012年才能得出。研究表明依杜沙班片剂比静脉注射肝素更适于长期治疗,而且相比VitK拮抗剂有更少的药物和食物相互作用。
4 奥米沙班(Otamixaban)
4.1 药理特性 奥米沙班是一种高选择性,可逆的凝血因子Xa直接抑制剂。该药起效迅速,半衰期短,约30 min。奥米沙班经肾脏排泄的药量不足25%,其余通过肝肠等代谢排泄,因此用于肾功能损害患者时无需调整剂量。和其他Xa因子直接抑制药物比较,奥米沙班是静脉给药,耐受良好,不受性别年龄限制。静脉给药后药物充分暴露在血浆中,因而带有靶向作用,清除迅速,与其他药物的相互作用较少,可协同用药。
4.2 临床应用研究 全球多中心随机双盲对照临床试验SEPIA-ACS1 TIMI 42的最新研究结果表明,经静脉使用的奥米沙班不同剂量(分5个剂量组)与对照组(普通肝素+依替巴肽)治疗的安全性及有效性。结果显示,奥米沙班中等剂量组(0.105 ~0.140 mg·kg-1·h-1)可显著降低死亡,使死亡、复发性心肌梗死或其他缺血性并发症的发生率相对于标准抗凝治疗下降了40%。中等剂量的奥米沙班可以使ACS患者冠状动脉主要不良事件的发生率明显降低,而出血风险没有增加。对奥米沙班目前正在进行另一项Ⅲ期临床研究,评价治疗不稳定型心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死患者疗效[12]。目前,奥米沙班由赛诺菲-安万特公司研发,处于Ⅲ期临床试验阶段。
5 结语
通过大量的临床研究证明,传统抗凝药物在临床应用中有一定的局限性,有的需要皮下注射,口服的华法林治疗窗窄,出血风险大,需要经常抽血进行监测而且剂量不固定。利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奥米沙班等Xa因子直接抑制剂具有可预测的药动学和药效学性质,加之起效迅速、与食物和药物相互作用的可能性低,故不需常规凝血功能监测,使得抗凝变得简便、安全、有效。Xa因子直接抑制剂不断地增加其新的临床用途,预防和治疗广泛急、慢性血凝相关疾病,包括治疗静脉血栓栓塞、预防住院患者静脉血栓栓塞和二级预防急性冠脉综合征等。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加,对抗凝药物的需求不断增加,Xa因子直接抑制剂是抗凝药的发展趋势,很多已在国外获准上市,相信这类药会使更多患者获益。
[1]王国华,申东升,熊维.抗凝血新药利伐沙班[J].中国新药杂志,2009,18(6):494 -495.
[2]罗祠君,徐秀英.口服抗凝药的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2009,28(12):888 -890.
[3]Kakkar AK,Brenner B,Dahl OE,et al.Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a double - blind,randomised controlled trial[J].Lancet,2008,372(9632):31 -39.
[4]The Executive Steering Committee.Rivaroxaban-once daily,oral,direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation:rationale and design of the ROCKET AF study[J].Am Heart J,2010,159(3):340 -347.
[5]Eriksson BI,Borris LC,Friedman RJ,et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2765 -2775.
[6]Lassen MR,Ageno W,Borris LC,et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty[J].N Engl J Med,2008,358(26):2776 -2786.
[7]Kubitza D,Becka M,Mueck W,et al.Rivaroxaban(BAY 59-7939)-an oral,direct Factor Xa inhibitor-has no clinically relevant interaction with naproxen[J].Br J Clin Pharmacol,2007,63(4):469 -476.
[8]王维亭,郝春华,赵专发,等.新型抗凝药物研发进展[J].现代药物与临床,2011,26(1):10 -24.
[9]Alexander JH,Lopes RD,James S,et al.Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome[J].N Engl J Med,2011,365(8):699 -708.
[10]Connolly SJ,Eikelboom J,Joyner C,et al.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med,2011,364(9):806-817.
[11]Fuji T,Fujita S,Tachibana S,et al.A dose - ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty[J].J Thromb Haemost,2010,8(11):2458 -2468.
[12]Sabatine MS,Antman EM,Widimsky P,et al.Otamixaban for the treatment of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes(SEPIA-ACS1 TIMI 42):a randomized,double - blind,active - controlled,phase 2 trial[J].Lancet,2009,374(9692):787-795.