2010—2011年杭州市636例肺结核患者耐药情况分析

范大鹏 张艳 夏强 岳永宁 朱敏

目前，结核病已经成为世界性的公共卫生问题，引起国际社会的极大关注。2007—2008年我国开展了全国结核病耐药基线调查，调查结果显示肺结核患者耐多药率为8.32%，每年新发MDR－TB患者12万例，约占全球每年新发耐多药患者总数（51万例）的1／4，居全球第二位［1］。耐药结核病已经成为我国结核病控制面临的重大挑战，如不能及时控制其流行，将严重削弱我国遏制结核病已取得的成效，阻碍我国控制结核病的进程。近年来，杭州市的结核病流行情况在全国一直处于较为平稳的水平，但随着人口流动的增加，耐药结核病的不断蔓延给结核病控制工作带来了新的威胁与挑战。笔者通过对636株Mtb药敏试验结果进行统计分析，研究杭州市Mtb耐药状况，为耐药结核病的监测和有针对性的治疗结核病患者提供一定的理论依据。

对象和方法

一、研究对象

2010年1月至2011年1月在我院初次就诊的初治与复治肺结核患者共14300例，对患者痰标本进行酸性罗氏（L－J）培养获得阳性标本，通过传统分枝杆菌菌种鉴定方法在PNB和TCH鉴别培养基上排除牛结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染者［2］，共纳入阳性患者636例作为研究对象。其中男性患者共413例，女性患者共223例。患者年龄7～93岁。其中本地居民（户籍人口）432例，外地在杭州务工人员（流动人口；本研究流动人口即非户籍人口）204例，共获得636株Mtb。初治患者为从未用过或接受过少于1个月的抗结核药物治疗的新发肺结核患者，其耐药性为初始耐药。复治患者为曾经接受过1个月以上抗结核药物治疗的肺结核患者，其耐药性为继发耐药。

二、方法

1.年龄分组：根据患者年龄将研究对象分为儿童及少年组（7～岁），青年组（18～岁），中年组（40～岁），老年组（≥60岁）。

2.菌种鉴定和药物敏感度试验：采用《结核病诊断实验室检验规程》［2］推荐的方法进行鉴定，确认为 Mtb。采用WHO与国际结核和肺部疾病联合会推荐的比例法对菌株进行INH、RFP、EMB和S等4种抗结核药物的药敏试验。4种药物在 L－J培养基中的终浓度分别为0.2、40.0、2.0、10.0μg／ml。耐药标准：含药培养基菌落数／对照培养基菌落数≥1%为耐药。

3.质量控制：本实验室通过省、市二级督导和实验室质控，以及国家参比实验室定期督导，以保证实验室、患者入选及病史采集方面的质量。质控菌株为结核分枝杆菌标准株H37Rv（27294）。

4.统计学方法：采用描述性统计的方法，计数资料组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、结核病患者对一线抗结核药的耐药情况

在636株菌株中，耐药258株，总耐药率40.57%。来自初治患者共468株，耐一种及一种以上者60株（不包含MDR－TB），占12.82%；MDR－TB为84株，占17.95%；总耐药率为30.77%（144／468）。来自复治患者共168株，耐一种及一种以上23株（不包括 MDR－TB在内），占13.69%；MDR－TB为91株，占54.17%，总耐药率为67.86%（114／168）（表1）。初治患者对任何1种、2种、3种和4种药物的耐药率分别为10.68%、5.98%、5.77%、8.33%；复治患者耐药率分别为7.14%、17.26%、15.48%、27.98%。初治患者以单耐药为主，复治患者以全耐药为主，且复治患者耐2种、耐3种及4种药物的耐药率均明显高于初治患者（P值均＜0.05）（表2）。

表1 不同类型结核病患者对一线抗结核药物的耐药情况

二、结核病患者对一线抗结核药的耐药顺序

在636株菌株中，一线抗结核药的RFP耐药率为33.65%，INH的耐药率为31.92%，初治患者对一线抗结核药的耐药顺序为RFP＞INH＞S＞EMB；复治患者耐药顺序为INH＞RFP＞S＞EMB（表3）。

三、不同年龄组耐药情况分析

初治患者总耐药率为30.77%，其中以青年组最高，占31.84%，其次为中年组；复治患者总耐药率为67.86%，同样以青年组最高，占76.27%，其次为中年组（表4）。

四、户籍人口和流动人口耐药情况比较

杭州市户籍结核病患者432例，总耐药率39.35%。其中MDR－TB 121株，占28.01%，流动人口共204例，总耐药率为38.72%，MDR－TB为54例，占26.47%（表5）。

表2 不同类型结核病患者对一线抗结核药物耐药数量统计

表3 不同类型结核病患者对4种一线抗结核药物的耐药统计

表4 各年龄组初、复治结核病患者耐药情况分析

表5 户籍人口和流动人口耐药情况

讨 论

近年来，全球耐药结核病的发病率呈上升态势，已严重威胁人类的身体健康，Mtb耐多药监测对于指导临床合理用药，控制耐药结核病的流行和传播至关重要。本研究显示，636例患者中，总耐药率为40.57%，其中初治患者耐药率为30.77%，复治患者耐药率为67.86%，远高于1996—2002年10个省（自治区、直辖市）的耐药结核病监测数据（初治患者耐药率平均为5.4%，复治患者耐药率平均为25.6%）［3］。浙江省2004—2005年Mtb耐药统计数据显示，初治患者耐药率26.6%，复制患者耐药率51.9%［4］，与本研究比较，初治患者耐药率变化不大，但复治患者耐药率大幅度提高。这种现象的出现可能是我院为浙江省耐多药结核专科医院，复治患者相对较多；另外患者耐药性发生大多与治疗中断、服药方法不当等诸多因素有关。另外，在636株菌株中，初治患者468株，MDR－TB为84株，占17.95%；复治患者168株，MDR－TB为91株，占54.17%。MDR－TB总体发生率为27.52%，该数据远远高于2008年全国结核病耐药基线调查数据中我国肺结核病患者 MDR－TB患病率为8.32%的数据［1］，说明杭州市的Mtb耐多药形势十分严峻。

本研究显示，在636株菌株中，初治耐药患者对一线抗结核药的耐药顺位为RFP＞INH＞S＞EMB；而复治耐药患者耐药顺位为INH＞RFP＞S＞EMB，复治患者4种药物耐药率均高于初治患者。4种抗结核药的耐药顺位无论是初、复治患者，耐RFP和INH都处于较高水平，这一结果与10个省（自治区、直辖市）的耐药结核病监测数据耐S最高不同［3］。这可能与标准抗结核治疗前的不规范使用S治疗结核病或者其他疾病，致使体内潜伏感染的Mtb对S耐受有关。RFP是结核病治疗最有效的药物之一，对该药耐药不仅会使抗结核联合化疗方案的疗效明显下降，同时也会使菌株很快对INH耐药，形成MDR－TB。研究显示，结核病患者对INH、S和EMB中任1种、或2种、或3种药物耐药对短程化疗的影响不大，一旦对RFP耐药，即使不耐INH，其治疗效果也会受到影响［5］。因此，RFP耐药水平是一个非常重要的指标，本研究显示RFP初治患者耐药率为24.36%，复治患者耐药率为59.52%，提示应进一步加强对结核病患者的全程督导化疗，防止多耐药甚至耐多药结核病的发生。

本研究发现，在初治患者中，各年龄段耐药率并没有差异，但是青年组耐药人数最多，占47.54%。在复治患者中，青年组患者耐药率比例最高，且与中年患者组、老年患者组相比差异有统计学意义，这一结果与《全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）》结果一致［1］。说明青年人自身对结核病认识不足，规则服药率低，应加强对该年龄段患者的宣传教育和治疗管理，防止耐药结核病的产生以及向耐多药发展。

本研究中，流动人口患者为204例，总耐药率为38.72%，MDR－TB 54例，占26.47%，与杭州本地居民相比，初、复治耐药情况差异无统计学意义。而上海研究发现流动人口耐药程度高于当地人口［6］。由于流动人口流动性大，而且大多以群居方式生活，将增加耐药结核病传播的机会。而且由于流动人口结核病患者管理困难，治疗不彻底，更容易产生获得性耐药，产生MDR－TB的问题，给社会及个人带来负担。

以上结果表明，杭州市的结核病耐药流行趋势十分严峻，应继续执行并扩展DOTS策略，加强对初治患者的管理，减少耐药性的产生，同时应对复治患者加强药敏监测，根据药敏结果制定复治患者的合理化疗方案。另外，更应重视不同年龄组耐药率的监测，为进一步修订国家结核病规划提供有力的依据。

［1］中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）.北京：人民卫生出版社，2010.

［2］中国防痨协会基础专业委员会.结核病诊断实验室检验规程.北京：中国教育文化出版社，2006：49.

［3］He GX，Zhao YL，Jiang GL，et al.Prevalence of tuberculosis drug resistance in 10provinces of China.BMC Infect Dis，2008，8：166.

［4］缪梓萍，李群，何海波，等.浙江省耐药结核病现状及趋势研究.中国防痨杂志，2007，29（3）：215－218.

［5］罗萍，屠德华，贺晓新，等.原发耐药对初治涂阳肺结核控制影响评价的探讨.中国防痨杂志，2003，25（5）：299－301.

［6］沈鑫，沈梅，桂晓虹，等.上海市流动人口的结核病耐药状况及相关因素分析.中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：407－410.