未来理想的抗结核药物与化学治疗方案

沙巍 肖和平

结核病的化学治疗至今已经历了70多年的演变，曾经一度非常有效的现代结核病化疗方案目前对于耐多药结核分枝杆菌基本“束手无策”。WHO在2006年提出了至2015年降低50%的结核病患病率和死亡率，至2050年“消除作为公共卫生问题的结核病”的控制目标，实现这一目标的前提必须是新的抗结核药物的研发应用和新的抗结核化学治疗理念的实施。笔者简单回顾抗结核化学治疗的药物与方案的历史，分析现状，对未来理想的抗结核药物与化学治疗方案提出一些设想。

结核病化疗发展史

1944年，链霉素（S）开始用于治疗结核病，拉开了抗结核化疗的序幕，但是随后发现结核分枝杆菌对S耐药的发生快速且概率较高，导致使用S治疗的患者与未使用者的死亡率相近［1］。20世纪50至60年代，以异烟肼（INH）为主体的化疗方案广泛使用，其中使用最广泛的化疗方案是强化期使用INH、S和对氨基水杨酸（PAS），巩固期使用INH和PAS，疗程长达1.5年。研究发现联合使用这些药物不仅能增强抗结核的疗效，降低药物毒性，更能预防耐药的发生，自此“联合用药”的化疗原则得以建立。1966年利福平（RFP）被研发并作为抗结核化疗方案中的重要元素，20世纪70年代后，随着对吡嗪酰胺（PZA）联合INH和S后迅速杀灭“持留菌”的作用被发现，标准抗结核短程化疗方案——即2个月强化期INH、RFP、PZA、S或乙胺丁醇（EMB）四联治疗，继而4个月巩固期INH和RFP二联治疗模式基本建立，结核病疫情逐年下降［2］。

随后，WHO根据患者的治疗史将化疗方案分为四类［3］：Ⅰ类患者即初治菌阳结核，使用2HRZE（S）／4HR的化疗方案；Ⅱ类患者为复治菌阳结核，使用8个月的疗程，在前2个月加用S，在巩固期加用EMB，即2HRZES／6HRE，或者2HRZES／1HRZE／5HRE；Ⅲ类患者为菌阴结核，使用6个月的疗程但不用EMB，即2HRZ／4HR；Ⅳ类患者为慢性排菌或耐药者，使用二线抗结核药物。

目前抗结核药物化学治疗的缺陷

虽然使用2HRZE（S）／4HR的化疗方案治疗新发结核病患者的治愈率在95%以上，但是相对于其他细菌感染性疾病来说，这一方案不仅所包含的药物多，而且所需的疗程仍然较长。而且，这些药物的不良反应发生率较高，这些无疑均会影响到患者对治疗的依从性，而一旦患者服药不规则甚至自行停药，不仅不能治愈疾病，而且会导致耐药的发生和传播，耐多药（MDR）和广泛耐药（XDR）结核病的流行［4］则是耐药发展到极致的后果。WHO的DOTS策略在一定程度上对患者的依从性进行了强化监督，并卓有成效地增加了结核病患者的治愈率，但是在资源缺乏的国家，DOTS策略往往无法在真正意义上实施。

Ⅱ类结核病患者是耐药的高危人群，尤其是完成初治方案而未能痊愈者。WHO推荐的标准方案只是在初治方案的基础上增加了一种药物，明显与“结核病禁忌加用单药化疗”的原则不符。初治失败的患者往往可能具有对单药、多药的耐药性，只加用一种药物其后果是对此药很快产生耐药性，而且原来在初治方案中可能敏感的药物也会发展为耐药，进而加剧耐药性，促使MDR或XDR结核病的发生。

Ⅲ类结核病患者使用的化疗方案亦欠妥，没有证据表明菌阴结核病患者所需的治疗可以弱于菌阳患者。由于实验室技术所限，往往需要痰液或其他体液中有足够的结核分枝杆菌才能被现代的技术检测出来，并不意味着这些患者的病情更轻可以减少一种药物。

由于结核分枝杆菌对于抗结核药物耐药的机制是靶位点的基因突变，一旦对一类药物中的某种抗结核药物耐药可能导致对这一类药物中其他所有的药物均耐药。随着耐药株的流行，这些曾经在抗结核化疗历史中立过“赫赫战功”的药物无疑将逐渐被卸去“主角”的地位。

未来理想抗结核药物和化疗方案的特点

未来的抗结核药物和化疗方案必须实现如下目标：对于药物敏感的结核病能够缩短疗程，对于耐药的结核病必须有效、便宜且安全，对于合并HIV感染的患者不影响其进行抗病毒治疗。因此，新的抗结核药物和化疗方案应该具有以下特点。

一、高效

新的抗结核药物应具有高度的杀灭结核分枝杆菌的活性，不仅在体外药敏试验中有较低的最低抑菌浓度，而且在体内吸收良好。血液药物峰浓度与最低抑菌浓度的比值越高，药物的杀菌作用越好。此外，药物应具有较高的生物利用度与组织浓度高等优点。与传统抗结核药物INH、RFP相比，在体内亦有高效的杀菌活性。

此外，这些药物必须有新的作用机制，与其他现有抗结核药物之间无交叉耐药，故对目前的耐药菌株均应该有效。自从结核分枝杆菌的全基因组序列完成测序后，人们开始着手于利用基因组学信息来发现有效的药物靶标并测试其有效性。目前正在研究及既往已经研究的抗结核药物靶标包括［5］：（1）细胞壁；（2）氨基酸合成；（3）DNA 的合成；（4）乙醛酸循环；（5）其他酶的合成。例如，目前已进入Ⅱ期临床试验的二芳基喹啉类化合物TMC207，其作用靶点为三磷酸腺苷（ATP）合成酶的质子泵。实验室研究表明，该药物对结核分枝杆菌的活性甚至高于INH和RFP，其对耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）分别为0.003μg／ml和0.0301μg／ml［6］。而且由于其对结核分枝杆菌的作用点完全不同于既往的抗结核药物，故对 MDR－TB和XDR－TB患者有显著的疗效。

二、抗耐药性

细菌在进化过程中不断适应环境的变化而出现自发突变。在长期抗生素选择的压力下，细菌对抗生素的作用靶位会发生自发突变，突变菌株生长繁殖并逐渐占据主导地位后就发生对此抗生素的耐受性。这种现象在结核分枝杆菌中尤为突出。结核分枝杆菌对INH 的自发耐药率为10－6～10－8，对RFP的自发耐药率为10－8～10－10，单用INH 或RFP均会导致结核分枝杆菌的获得性耐药。而一旦两种药物联合使用，其耐药发生的概率为10－10～10－20左右，大大降低了耐药发生的可能性。因此，无论使用一线抗结核药物，还是使用新型抗结核药物，联合用药仍是将来抗结核化疗方案的基本原则。

联合用药的另一方面意味着患者需要服用多个药物，这无疑会降低患者的依从性。自1994年开始，WHO推荐使用抗结核药物固定剂量复方制剂（fixed－dose combination，FDC）。与单方制剂相比，可提高患者的依从性，减少耐药产生；研究表明，使用含有INH、RFP的FDC治疗初发涂阳的患者较少发生获得性耐药。因此FDC的研制亦是将来抗结核药物发展的一个方向。对于标准化方案治疗的患者，无论是初治或者复治，甚至于某些对特定药物耐药的结核病患者，均可使用其特有的FDC进行治疗，前提是必须保证FDC的质量。质量不良的FDC治疗结核病是很危险的，如FDC中某些药物达不到理想的治疗浓度，反而会导致耐药产生、治疗失败。

三、高安全性

药物的不良反应将影响药物的使用，现有的抗结核药物均有较多的不良反应。例如，使用目前标准初治方案时报道的肝功能不全发生率在10%～30%，INH、RFP、PZA等均有不同程度的肝损伤作用，联合使用有协同作用。药物的不良反应不仅将导致标准治疗方案的中止和非标准方案的使用，还同样会导致患者的依从性下降，甚至于放弃治疗。因此，安全性指标亦是新药的重要要素。例如，氟喹诺酮类药物由于其良好的抗结核效果，以及低不良反应发生率而逐渐成为抗结核化疗方案中的重要组分。在体外药敏试验中，加替沙星和莫西沙星对非耐药菌株和耐药菌株的作用相近，但是由于加替沙星使用后对血糖的影响而使得此药物目前已较少用于抗结核治疗。现在处于临床试验阶段的抗结核新药如TMC207和OPC－67683的不良反应发生率均较低，而且无明显肝、肾功能的损伤作用，因此可以与其他抗结核药物联合使用，治疗耐药或非耐药结核。

此外，在使用抗结核药物时需要考虑药物间的相互作用，典型的例子便是RFP。作为肝酶的强诱导剂，服用RFP将影响同时服用的其他药物的血药浓度，例如降低HIV感染者抗HIV逆转录酶的疗效。而利福布汀则对肝酶的诱导作用较弱，可以作为HIV与Mtb双重感染时的替代用药。

四、超短程化疗

目前6个月治疗方案的理论基础是：由INH迅速杀灭繁殖期的结核分枝杆菌，PZA杀灭酸性环境中的结核分枝杆菌，RFP杀灭静止或者休眠菌，因为后者是结核病复发的主要来源，即“持留菌”。因此，只有那些能够同时作用于这两个亚群的联合方案才能成功治疗结核病；如有新的药物对持留菌有很强的杀菌作用，无疑可以缩短疗程，减少和防止复发。目前，药物的杀菌作用是通过早期杀菌活性（early bactericidal activity，EBA）来进行评估的，即使用药物1～2周后患者痰液中的细菌负荷量是否得到降低；然而药物对于杀灭持留菌作用的评估，则因缺乏理想的体外和体内模型而难以开展。因此，对于新的抗结核药物的这一作用仍然只能通过耗时长久的动物试验或临床试验来做评估。

RFP是对结核分枝杆菌（包括半休眠态）杀灭活性最强的一线抗结核药物。研究结果显示，RFP的EBA与其给药剂量和血药浓度密切相关。在前2个月强化期，增大其中RFP的给药剂量（900～1800mg／d）不仅可提高其杀菌活性，而且相关的不良反应发生率无明显提高［7］；基于此，使用大剂量RFP的联合疗法被认为可能是利用已知一线抗结核药物来增强其杀灭活性、缩短疗程和改善疗效等最直接和有效的途径。RFP的衍生物利福喷丁显示出更强的抗结核分枝杆菌的疗效和较长的半衰期。小鼠研究表明，使用10mg／kg的利福喷丁可以将疗程缩短到3个月［8］。目前，正在进行的利福喷丁Ⅱ期临床试验均是观察使用含大剂量的利福喷丁（每日使用7.5～10mg／kg）治疗肺结核的疗效，初步结果表明大剂量利福喷丁在缩短疗程方面更具潜力。

氟喹诺酮类药物的抗结核作用已被广泛认识，其中莫西沙星的抗结核作用是屹今为止最强的，其EBA与INH相近。因此，研究者认为其可取代标准方案中的某一种药物并缩短其疗程。目前，2HRMZ／2HRM（莫西沙星，M）的超短程治疗新发结核病的临床试验正在进行中。随着越来越多具有高度抗结核活性的新型药物被研发，与现有的一线抗结核药物及氟喹诺酮类药物联合，2～4个月的超短程化疗方案并不是遥不可及的梦想。

五、少药联合，服药方便

理想的抗结核化疗方案应为2～3药联合，这样可以减少患者服药的种类、数量，加强依从性；亦有利于方便制成FDC，减少耐药的发生。此外药物应具有较长的半衰期，或者是浓度依赖性，每天服用1次或者能延长到每周服用2～3次。

抗结核新药

自21世纪以来，一些具有抗结核效应的化合物陆续被发现或研发，虽然大多数还处于临床前或早期临床试验中，但目前有几种药物已经进入了Ⅲ期临床试验，并且显示出较好的抗结核作用。这些药物很可能成为新的抗结核化疗方案的组成部分，成为全球结核病疫情的有效控制的新力量。目前具有抗结核疗效并有望用于临床的新药和（或）化合物大约有12种［9］（表1）。

表1 不同类别有望用于临床的新药和（或）化合物

在未来的5～10年，一些具有新抗结核机制的药物将逐步应用于临床，这将大大增加耐药结核病的治愈率。随着对这些药物的临床使用及研究的不断深入，超短程化疗方案及高效、高质量、较少不良反应、方便服用的FDC必将逐步取代目前的标准化疗方案和药物。配合新疫苗、结核病和耐药结核病的快速诊断技术，最终控制结核病疫情的目标可能得以实现。

［1］Fox W，Sutherland I，Daniels M.A five－year assessment of patients in a controlled trial of streptomycin in pulmonary tuberculosis；report to the Tuberculosis Chemotherapy Trials Committee of the Medical Research Council.Q J Med，1954，23（91）：347－366.

［2］Mitchison D，Davies G.The chemotherapy of tuberculosis：past，present and future.Int J Tuberc Lung Dis，2012，16（6）：724－732.

［3］World Health Orgnization.Treatment for tuberculosis.Guidelines for National Programmes.WHO／TB／97.220.Geneva：World Health Orgnization，1998.

［4］World Health Orgnization.Multidrug and extensively drug－resistant TB（M／XDR－TB）.2010Global report on surveillance and response. WHO／HTM／TB／2010.3.Geneva： World Health Organization，2010.

［5］Nuermberger EL，Spigelman MK，Yew WW.Current development and future prospects in chemotherapy of tuberculosis.Respirology，2010，15（5）：764－778.

［6］吴小林.治疗结核病新药和药物作用靶位.国外医药（抗生素分册），2007，28（2）：70－73.

［7］冯连顺，吕凯，刘明亮.结核病的潜在治疗策略.国外医药（抗生素分册），2010，31（3）：123－132.

［8］Rosenthal IM，Zhang M，Williams KN，et al.Daily dosing of rifapentine cures tuberculosis in three months or less in murine model.PLoS Med，2007，4（12）：e344.

［9］Zhang Y.Advances in the treatment of tuberculosis.Clin Pharmacol Ther，2007，82（5）：595－600.