维生素K1对老年2型糖尿病患者骨密度和胰岛素抵抗的影响

巩建萍，郭雅卿，连 雪，谢 瑾，李红娜，崔连智（河北大学附属医院，河北保定 071000）

维生素K又称凝血维生素，以往主要应用于凝血功能异常及出血性疾病。近年来的流行病学研究表明，维生素K缺乏会导致骨密度减低和骨折危险性增加，但应用维生素K治疗骨质疏松的报道较少。为此，笔者观察了老年2型糖尿病伴骨质疏松患者给予常规剂量的维生素K1治疗后骨密度和胰岛素抵抗的变化，探讨维生素K1对骨密度和胰岛素抵抗的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年3月－2009年1月在我院门诊就诊的老年2型糖尿病伴骨质疏松症患者97例，随机分为3组。A组33例（男性11例，女性22例），平均年龄（63.2±10.8）岁；B组30例（男性10例，女性20例），平均年龄（60.7±11.1）岁；C组34例（男性11例，女性23例），平均年龄（57.2±9.7）岁。各组性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者均符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准[1]、骨质疏松症诊断标准[2]；均口服降糖药治疗；所有女性均已绝经。

1.2 排除标准

①严重肝肾疾病、其他骨代谢疾病及骨代谢药物影响等；②近4周服用任何钙剂、调脂药物、活性维生素D。

1.3 治疗方法

A组患者口服阿法骨化醇软胶囊0.25 μg，每日1次；B组患者口服维生素K110 mg，每日3次；C组给予上述剂量阿法骨化醇和维生素K1联合治疗；3组都予以钙片500 mg，每日1次[3]，疗程均为6个月。所有观察对象分别于服药0、3、6个月时测定骨密度、空腹血糖（FPG）、空腹胰岛素（FINS）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB），并由专人测量身高、体重，计算体重指数（BMI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 HOMA-IR＝lnFBG×FINS/22.5。骨密度测定采用美国GE公司LunarDPX-NT双能X线骨密度测量仪，测定部位为非优势侧股骨近端股骨颈（Neck）、大转子（Torch）、Ward三角和腰椎L1～L4。每天测量之前均进行机器校正。仪器精度为1%，重复测量误差＜1%。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行分析和检验。计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析；各组治疗前、后比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后一般资料及生化指标比较

各组治疗0、3、6个月时BMI、PT、APTT、TT、FIB组内和组间比较均无统计学意义（P均＞0.05）。A组治疗3个月后，HOMA-IR水平变化不明显（P＞0.05），治疗6个月后显著降低（P＜0.05）；B组治疗3个月后，HOMA-IR水平变化不明显（P＞0.05），治疗6个月后显著降低（P＜0.05）；C组治疗3个月后，HOMA-IR水平明显降低（P＜0.01），治疗6个月后降低更明显（P＜0.05）。各组间同期比较，C组HOMA-IR水平均明显优于A、B组，而A、B组同期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组治疗前、后一般资料及生化指标比较详见表1。

2.2 各组治疗前后骨密度比较

表1 治疗前后一般资料及生化指标比较（±s）Tab 1Comparison of general information and biochemical indicators before and after treatmen（t±s）

表1 治疗前后一般资料及生化指标比较（±s）Tab 1Comparison of general information and biochemical indicators before and after treatmen（t±s）

治疗后与0个月比较：△P＜0.05，▲P＜0.01；治疗6个月与3个月比较：□P＜0.05，■P＜0.01；同期与A组比较：◇P＜0.05，♦P＜0.01；同期与B组比较：＊P＜0.05，#P＜0.01after treatment vs.0 month：△P＜0.05；▲P＜0.01；6 months of treatment vs.3 months of treatment：□P＜0.05；■P＜0.01.vs.group A at the same period：◇P＜0.05；♦P＜0.01；vs.group B at the same period：＊P＜0.05；#P＜0.01

A组（n＝33）B组（n＝30）C组（n＝34）BMI/kg·m－2 HOMA-IR PT/s APTT/s TT/s FIB/g·L－1 6个月23.0±4.67 5.12±1.08▲□♦＊10.11±1.16 27.87±5.17 17.99±2.16 3.15±0.64 0个月23.1±4.55 6.92±1.11 10.06±1.08 26.73±4.22 17.17±2.06 3.12±0.66 3个月22.9±5.01 6.53±1.06△9.91±1.12 28.12±5.01 18.35±2.11 3.23±0.74 6个月22.2±4.07 6.01±1.09▲10.11±1.20 27.22±5.15 17.66±2.30 3.03±0.70 0个月21.9±4.18 7.01±1.02 10.09±1.18 28.31±5.26 18.02±2.17 3.19±0.68 3个月22.6±4.15 6.75±1.05△10.20±1.07 26.82±5.03 18.17±2.15 3.07±0.60 6个月23.7±5.03 5.88±1.09▲□10.07±1.17 27.40±5.08 18.08±2.10 3.11±0.70 0个月21.8±4.33 7.03±1.07 10.13±1.15 27.81±5.23 17.98±2.37 3.09±0.61 3个月22.5±4.99 5.71±1.06▲◇#10.08±1.19 28.07±5.21 18.11±2.09 3.01±0.71

3组治疗6个月时各部位骨密度较治疗前均显著增高（P＜0.05），且C组与A、B组同期比较骨密度显著增高（P＜0.05）。与A组治疗3个月时比较，B组L1～L4、Torch有所增加（P均＜0.01），但治疗6个月时2组骨密度比较差异无统计学意义（P＞0.05）。各组治疗前、后骨密度比较详见表2。

3 讨论

表2 各组治疗前后骨密度比较Tab 2 Comparison of bone mineral density before and after treatment

骨质疏松是一种病因复杂的老年性疾病，主要表现为骨机械强度降低、骨吸收和骨形成之间失耦联。国内临床研究[4]发现，老年男性2型糖尿病患者骨密度显著下降，其骨代谢特点是骨吸收增加，骨形成降低，随着2型糖尿病病程延长，其骨密度逐渐下降。澳大利亚一项有2型糖尿病患者参与的临床试验[5]证实，糖尿病肾病患者骨密度降低，骨折发生危险性增高。糖尿病性骨质疏松是一种继发性骨质疏松，它是否为糖尿病的又一慢性并发症，目前尚无定论。然而，可以肯定的是，糖尿病患者骨折危险性增高[6，7]，并且严重影响患者的生活质量。因此，对于糖尿病性骨质疏松的治疗有重要的意义。

维生素K以其合成许多血凝因子的作用而著名。近年来流行病学研究和干预试验发现，维生素K能调节骨代谢，增加骨质疏松患者的骨密度，降低骨折的发生率[8]。本研究发现，给予常规剂量维生素K1口服6个月后，观察对象各部位的骨密度较治疗前提高，差异有统计学意义；与阿法骨化醇组同期比较，3个月时维生素K1组L1～L4、Torch有所增加，但6个月时2组骨密度比较差异无统计学意义。本研究结果提示，维生素K1对2型糖尿病性骨质疏松有治疗作用，但增高骨密度的作用与阿法骨化醇比较无明显优越性。维生素K1与阿法骨化醇联用组骨密度较上述两药单用组同期比较增高明显，差异有统计学意义，说明维生素K1与阿法骨化醇有协同作用。维生素K1增加骨密度机制可能包括：（1）参与骨钙素中谷氨酸的r位羧基化，从而促进骨矿盐的沉积，并最终促进骨形成[9]；（2）降低尿钙的排出，影响骨代谢[10，11]；（3）抑制骨吸收激活因子，如白细胞介素（IL）1、IL-6，抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收[12，13]。

本研究结果表明，3组治疗6个月后，患者HOMA-IR水平较治疗前均显著减低，差异有统计学意义。维生素K1组与阿法骨化醇组HOMA-IR同期比较，差异无统计学意义，但两药联合应用组3个月、6个月时与两药单独应用组比较，HOMA-IR水平均有所降低，差异有统计学意义。已有研究[14～16]证实，维生素K可以降低2型糖尿病的危险性，促进胰岛素分泌，减轻胰岛素抵抗。本研究结果提示，维生素K1也可以改善胰岛素抵抗，与Yoshida M等[17]研究相符。这为维生素K1治疗2型糖尿病性骨质疏松提供另一依据。

维生素K以往一直用于凝血异常疾病的治疗，本研究中给予常规剂量维生素K1治疗，观察6个月后，患者凝血机制未出现异常，说明无凝血异常人群应用此药比较安全。长期给予维生素K1凝血机制未出现异常可能与维生素K的凝血饱和理论有关[18]，即机体摄入维生素K后，维生素K首先在肝脏蓄积，满足肝源性凝血因子的正常羧化，然后分布到骨骼等肝外组织，并不会使凝血因子无限制增多。

综上所述，维生素K1可以增加2型糖尿病患者骨密度、减轻胰岛素抵抗，长期应用未出现凝血功能异常，可与阿法骨化醇、钙剂联合应用治疗2型糖尿病伴骨质疏松。但由于本研究观察人数较少及观察时间较短，维生素K1的合适剂量范围及安全性尚需进一步研究。

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