参麦注射液防治含紫杉醇化疗方案所致神经毒性的临床观察

张洁，董岩，张春霞（大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁大连116011）

紫杉醇是从红豆杉属植物紫杉树皮中分离纯化的天然抗癌药，作用于细胞微管/微管蛋白系统，抑制微管的解聚，使纺锤体失去正常功能，抑制细胞复制而使肿瘤细胞死亡。在非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中，含紫杉醇化疗方案作为辅助治疗和一线治疗的主要方案之一，取得了良好的临床疗效。但化疗后神经毒性的发生率较高，增加了患者的痛苦，限制了其临床使用。因此，寻找有效的防治其神经毒性的治疗方法成为肿瘤科工作者研究的主要课题之一。2008年1月－2009年1月，笔者应用参麦注射液防治含紫杉醇化疗方案所致神经毒性，降低了患者神经毒性的发生率，提高了患者生存质量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月－2009年1月确诊为非小细胞肺癌、乳腺癌或卵巢癌的患者125例纳入观察。入选标准：符合相应恶性肿瘤诊断标准且有病理学证据；均适用含紫杉醇化疗方案治疗，生存质量（KPS）评分＞80分；心、肝、肾、造血功能均正常；无神经系统症状和体征；预计生存期＞3个月。排除标准：原有神经系统疾病者；正在接受其他可能引起神经系统症状药物治疗者；既往接受过具有神经系统损害治疗方法者，如放、化疗等；可能引起末梢感觉异常的糖尿病患者。将符合标准的125例患者应用随机数字表法随机分为2组：试验组64例，其中男性35例，女性29例，年龄54～81岁，平均61岁；非小细胞肺癌37例，乳腺癌13例，卵巢癌14例。对照组61例，其中男性31例，女性30例，年龄49～78岁，平均62岁；非小细胞肺癌33例，乳腺癌12例，卵巢癌16例。2组病例年龄、性别、基础疾病等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组化疗方案均为确诊病例的标准治疗方案，非小细胞肺癌和卵巢癌选用紫杉醇联合顺铂（TP）方案，该方案中2种药物均有较为明显的周围和中枢神经系统毒性，TP具体方案如下：紫杉醇135 mg·m－2，第1天；顺铂75 mg·m－2，第2天，21 d为1个周期，共4周期。乳腺癌选用EC-T方案，即表阿霉素75 mg·m－2，第1天；环磷酰胺600 mg·m－2，第1天；21 d为1个周期，4个周期后应用紫杉醇175 mg·m－2，第1天，21 d为1个周期，共4个周期。试验组于紫杉醇化疗前1 d开始使用参麦注射液50 mL加入5%葡萄糖注射液200 mL中静脉滴注，qd，连用14 d为1个周期。记录2组患者治疗期间神经系统症状、程度和持续时间，并于完成4个周期紫杉醇治疗后进行评价，随访6个月以上。2组患者各化疗药物累积剂量比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 疗效判定标准

采用世界卫生组织抗癌药物外周神经毒性分度标准[1]。Ⅰ度：短时间的感觉异常和/或腱反射降低；Ⅱ度：严重感觉异常和/或轻度无力；Ⅲ度：不能耐受的感觉异常和/或显著运动障碍；Ⅳ度：瘫痪。

周围神经功能测定，应用丹迪（DANTEC）kepoint肌电图机测定腓神经的运动神经传导速度（MNCV）和感觉神经传导速度（SNCV）、运动神经末端潜伏期、感觉神经动作电位波幅。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件统计、分析。周围神经功能测定数据以±s表示，组间比较采用t检验；神经毒性反应发生率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组神经毒性反应发生率比较

2组神经毒性反应发生率比较详见表1。

表1 2组神经毒性反应发生率比较（n）Tab 1 Comparison of the occurrence of neurotoxicity between 2 groups（n）

2.2 2组周围神经功能测定结果比较

2组周围神经功能测定结果比较详见表2。

表2 2组周围神经功能测定结果比较（±s）Tab 2 Comparison of nervus peronaeus function between 2 groups（±s）

表2 2组周围神经功能测定结果比较（±s）Tab 2 Comparison of nervus peronaeus function between 2 groups（±s）

与对照组比较：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

组别试验组对照组感觉神经动作电位波幅/μV 9.1±4.2＊7.3±3.3例数/n 64 61 MNCV/m·s－1 41.9±2.2＊36.3±3.2 SNCV/m·s－1 42.5±4.2＊35.5±3.3运动神经末端潜伏期/ms 4.1±1.5＊4.7±1.1

由表2可见，试验组周围神经功能改善情况明显优于对照组，可见参麦注射液具有改善含紫杉醇化疗方案的周围神经功能的作用。

3 讨论

紫杉醇的外周神经毒性多表现为手足感觉异常、指端麻木等，严重时可表现为下肢无力及显著运动功能障碍。神经症状的发生率与严重程度呈现剂量依赖性，当累积剂量超过250 mg·m－2时，难以避免此类毒性反应发生，但外周神经毒性具体产生机制至今尚未明确。蔡雄鑫[2]认为，SNCV较MNCV更敏感，并认为神经传导速度的减慢，主要见于周围神经疾病，而脊髓前角细胞疾病时传导速度无改变。但若合并有周围神经变性时，MNCV可有不同程度减慢，而SNCV正常。紫杉醇可以直接影响周围神经，引起不同程度的变性，从而影响了运动神经的末端潜伏期、传导速度及感觉神经的传导速度。本研究还发现，TP方案比单用紫杉醇方案外周神经毒性发生率明显升高，可能与顺铂可延长紫杉醇的半衰期从而增加紫杉醇的累积毒性有关。本研究中出现Ⅱ～Ⅲ度神经毒性多发生在第3或第4周期化疗后，故给予神经营养因子等修复神经损伤，疗效有待进一步证实。Jamieson等[3]在动物实验中发现，单独应用紫杉醇24 h后，等待神经节内的感觉神经元胞体对紫杉醇引起的轴突损害发生反应，使其处于对铂类药物神经毒性损伤的低敏状态，可减轻周围神经毒性，且不影响药物的药动学。临床常用还原型谷胱甘肽、维生素E、钙盐等治疗紫杉醇的神经损伤，但疗效欠佳。一些抗氧化剂或细胞保护剂如氨磷汀、神经生长因子[4]等价格昂贵，且疗效不确切[5]，临床中应用较少。同时，由于中医中药益气养血、活血通络方在糖尿病周围神经病变的治疗中取得良好疗效，受到肿瘤科医师的关注[6]。虽然糖尿病周围神经病变与化疗药物神经毒性的发生机制不同，但是临床表现相似，依据中医辨证论治和异病同治理论，可以尝试应用成功治疗糖尿病周围神经病变的药物，对化疗药物神经毒性损害进行防治。中医理论将化疗后感觉神经异常（如手足麻木等）归于痹证。参麦注射液由中医经典方剂生脉饮，经现代制剂加工而成，方中人参补气益血，健脾生津；麦门冬养阴，清热。全方共奏补气益血、养阴生津之功效。黄萍等[7]报道，参麦注射液对糖尿病周围神经病变具有较好疗效。本研究结果表明，参麦注射液可有效减少含紫杉醇方案所致的周围神经毒性的发生率（P＜0.05），可有效改善周围神经功能，包括MNCV、SNCV、运动神经末端潜伏期等（P＜0.05）。

综上所述，参麦注射液可以降低含紫杉醇化疗方案引起的周围神经毒性反应，提高患者对化疗的耐受性，提高患者生存质量。但由于纳入病例过少，结果尚需进一步大样本试验证实。

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[3]Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et al.Paclitaxel induces nucleolar enlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxalip latintoxicity[J].Br J Cancer，2003，88（12）：1 942.

[4]Apfel SC.Nerve growth factor for the treatment of diabetic neuropathy：what went wrong，what went right，and what does the future hold?[J].Int Rev Neurobiol，2002，50（23）：393.

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[6]孙一予，贾英杰，黄敏娜，等.益气活血法治疗化疗后外周神经病变20例临床观察[J].新中医，2008，40（7）：24.

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