保元胶囊对肺间质纤维化患者抗氧化水平的影响※

杨露梅 孙艳林 刘新艳 李 慧 于文宁 邢筱华

(河北省石家庄市中医院呼吸、风湿科，河北 石家庄 050051)

保元胶囊对肺间质纤维化患者抗氧化水平的影响※

杨露梅 孙艳林 刘新艳 李 慧 于文宁 邢筱华

(河北省石家庄市中医院呼吸、风湿科，河北 石家庄 050051)

目的 观察保元胶囊对肺间质纤维化患者抗氧化水平的影响。方法 将60例肺间质纤维化患者随机分为2组。治疗组30例予保元胶囊治疗，对照组30例予N－乙酰半胱氨酸治疗。3个月为1个疗程，观察2组治疗前后血清脂质过氧化物(LPO)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)的指标变化情况及临床疗效。结果 治疗组总有效率90.0%，对照组总有效率70.0%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。2组治疗后LPO含量均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，CAT、GSH－Px均升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗后LPO、CAT、GSH－PX比较差异无统计学意义(P＞0.05)。结论 保元胶囊可通过调整氧化/抗氧化的失衡，提高机体抗氧化水平，从而防治间质肺间质纤维化。

肺纤维化;胶囊;抗氧化剂;中医药疗法

肺间质纤维化是最常见的肺间质疾病，是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润和纤维化为主要病变的疾病，肺间质广泛而严重的纤维化病变使肺组织的顺应性下降，弥散功能减退，通气/血流比例失调，临床表现为干咳无痰、呼吸困难等，病程一般呈进行性发展，最终引起呼吸功能衰竭而死亡［1］。其发病机制目前仍未完全阐明，但氧化/抗氧化失衡在肺间质纤维化发生机制中的作用日益受到重视，氧化应激不仅直接损伤肺组织，而且可使蛋白酶类活性丧失、炎症细胞渗出、前炎因子基因表达，从而促进肺间质纤维化发生发展，抗氧化药物目前已用于肺间质纤维化患者的临床治疗。有研究表明，氧化应激参与了肺间质纤维化的发病过程中，而应用抗氧化剂N－乙酰半胱氨酸能有效改善肺间质纤维化患者的肺功能，减慢疾病进展［2－3］。通过应用抗氧化剂，可以减轻患者氧化应激的严重程度，纠正氧化/抗氧化失衡状态，因此抗氧化剂在肺间质纤维化的治疗方面占有很重要的地位。保元胶囊是根据我院专家验方研制的院内制剂，具有益气补肾、活血消痹之功。本研究以N－乙酰半胱氨酸作为对照，通过检测肺间质纤维化患者在治疗前后空腹血清脂质过氧化物(LPO)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)的指标变化情况，观察保元胶囊对肺间质纤维化患者抗氧化水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为2007—2012年在我院呼吸内科住院的患者，随机分为2组。治疗组30例，男17例，女13 例;平均年龄(51.4 ±14.2)岁;病程8 个月 ～4.9年。对照组30例，男16例，女14例;平均年龄(54.9±11.2)岁;病程5个月～5.1年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会制订的“特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南”(草案)［4］，以及美国胸科协会(american thoracic society，ATS)、欧洲呼吸协会(european respiratory society，ERS)、日本呼吸学会(japanese respiratory society，JRS)共同发布的IPF专家共识［5］，结合现有条件制订诊断标准。采用无外科肺活检资料临床诊断标准(患者免疫功能正常，且符合主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件)。主要条件:①除外已知原因的间质性肺疾病，如药物、环境因素、风湿性疾病等;②肺功能异常，表现为限制性通气障碍和(或)气体交换障碍;③X线胸片及高分辨率CT可见典型异常影像;④经支气管肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗液(BALF)检查不支持其他疾病的诊断。次要条件:①年龄＞50岁;②隐匿起病或无明显原因的进行性呼吸困难;③起病≥3个月;④双肺听到吸气性Velcro音。并且符合中医肺肾气虚，瘀血阻络之证，证见呼吸困难，动则喘甚，咳嗽，咳痰，舌质黯红，苔白，脉细等。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 N－乙酰半胱氨酸［富露施，意大利赞邦集团，注册证号 H20040634，规格:每片 600 mg］600 mg，每日2次口服。配合常规治疗:有低氧血症者给予氧疗，酸碱失衡、电解质紊乱者给予纠正;合并感染者根据痰培养和药敏试验结果给予抗感染治疗。

1.3.2 治疗组 常规治疗基础上予保元胶囊(冀药制字Z20051090，药物组成:黄芪、冬虫夏草、丹参、山茱萸、女贞子、益母草、山楂、墨旱莲、桑寄生、陈皮、生地黄、茯苓、泽泻等)5粒，每日3次口服。

1.3.3 疗程 2组均3个月为1个疗程，1个疗程后统计疗效。

1.4 观察项目及方法 观察治疗前后患者的症状、体征，舌脉，影像学及实验室指标LPO、CAT、GSH－Px的变化情况。检测方法:抽取空腹肘静脉血4 mL，分离血清后置于－70℃冰箱中保存待测，检测血清 LPO、CAT、GSH－Px的含量。

1.5 疗效标准 参照中华医学会呼吸病学分会发布的特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)［4］，以及《中药新药临床研究指导原则》(试行)中喘证、咳嗽等内容制订疗效判定标准［6］。显效:症状明显减轻，偶有咳嗽、咳痰，安静时无明显呼吸困难，活动后紫绀，但对日常工作和生活无明显影响，偶闻及Velcro啰音，肺功能明显好转，胸部CT复查病灶明显缩小。舌质淡红，苔白，脉细。有效:阵发性咳嗽，咳痰，不影响睡眠，安静时呼吸困难不显著，稍微活动后加重，稍微活动后紫绀，双肺底散在Velcro啰音。肺功能有改善，胸部CT复查病灶有缩小。舌质黯红，苔白，脉细。无效:病情未减轻，频繁咳嗽，咳痰量多，影响工作和睡眠，安静时呼吸困难显著，不能平卧，静息时即存在发绀，双肺布满Velcro啰音，肺功能及胸部CT无改善。舌质黯红，苔白略腻，脉细弱。

1.6 统计学方法 应用SPSS 11.0软件，计量资料用均数±标准差(±s)表示，采用t检验;计数资料率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 2组治疗前后LPO、CAT及GSH－Px变化比较 见表1。

表1 2组治疗前后LPO、CAT、GSH－Px变化比较±s

表1 2组治疗前后LPO、CAT、GSH－Px变化比较±s

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与对照组治疗后比较，△P＞0.05

治疗组(n=30)对照组(n=30)治疗前 治疗后LPO(μmol/L) 6.34 ±1.87 4.91 ±1.36＊△ 6.32 ±1.56 5.17 ±1.25治疗前 治疗后*CAT(U/mL) 58.21 ±2.32 74.25 ±2.08＊△ 57.99 ±2.64 73.05 ±2.17*GSH － Px(U/mL) 26.95 ±3.81 36.14 ±6.43＊△ 26.35 ±3.74 38.01 ±6.41*

由表1可见，2组治疗后LPO含量均降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)，CAT、GSH －Px均升高，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗后LPO、CAT、GSH－Px比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 2组临床疗效比较 见表2。

表2 2组临床疗效比较 例

由表2可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)，治疗组疗效优于对照组。

3 讨论

肺间质纤维化是一种原因不明、进行性的、两肺弥漫性间质纤维化伴蜂窝状改变为特征的疾病。其基本病理过程可分为肺泡炎、肺间质纤维化、蜂窝肺等，最终因呼吸衰竭而死亡。根据本病的临床特点，中医学认为，其病机要点是肺、脾、肾三脏俱病的上盛下虚之证。上盛即指邪毒夹湿，壅塞肺脏，下虚是指肾之阴阳虚损。在本病的发生、发展及演变过程中，以正气不足为发病之本，痰、瘀是其两大病理因素，“虚”、“痰”、“瘀”贯穿于疾病的始终。

Cantin等［7］首次发表了关于氧化应激与肺纤维化发病机制有关的研究报告，开启了抗氧化损伤防治肺纤维化的研究。目前，在肺纤维化的抗氧化治疗中以N－乙酰半胱氨酸(N－acetyl cysteine，NAC)应用较多。NAC通过抗氧化损伤对肺间质纤维化具有一定防治作用［8］。故本研究选用NAC为对照药物。氧化应激是指机体对外界或内部的各种氧化作用非常刺激所产生的非特异性应答的总和［9］。氧化应激后会产生大量特异性代谢产物如LPO、8－异丙前列环素、过氧化氢等，通过测量这些产物可准确反映机体的氧化应激状态。血液中超氧化物歧化酶(SOD)、GSH－Px、CAT及谷胱甘肽－S－转移酶水平和活性的测定可反映机体的抗氧化能力。抗氧化物之间可协同作用，达到对细胞的全面保护。机体抗氧化能力可以通过对血浆中抗氧化物质的测定反映出来［10］。通过检测抗氧化物质水平，也可间接反映体内氧化应激的水平［11］。

保元胶囊为我院院内制剂，主要以黄芪、冬虫夏草、丹参、山茱萸、女贞子、益母草、山楂、墨旱莲、桑寄生、陈皮、生地黄、茯苓、泽泻等组成。方中黄芪补益肺气;冬虫夏草补肺肾之气;山茱萸既能温补肾阳，又能补益肾精;生地黄滋肾填精;女贞子、墨旱莲补肝肾之阴;丹参、益母草、山楂活血化瘀;茯苓、泽泻利水泄浊;陈皮化痰理气，和胃。诸药合用，共奏益气补肾、活血消痹之功。现代药理研究表明，黄芪有逆转肺、肝纤维化的作用，其有效成分具有清除超氧阴离子和羟自由基(OH－)的能力，可防止生物膜的脂质过氧化［12］;冬虫夏草补肺肾之气，能增强机体免疫力，提高肺内肿瘤坏死因子α(TNF－α)和白细胞介素8(IL－8)的含量，从而减轻炎症发生，预防肺间质纤维化的发生［13］;山茱萸既能温补肾阳，又能补益肾精;生地黄有抗纤维化作用［14］;丹参对超氧阴离子有清除作用，防止膜脂质氧化，具有抗纤维化等作用［15］。

观察结果表明，肺间质纤维化患者经保元胶囊治疗后症状及体征均有所改善，LPO含量降低，CAT、GSH－Px升高，表明保元胶囊可调整肺间质纤维化患者氧化/抗氧化的失衡，降低机体的氧化应激反应，提高机体的抗氧化水平，从而起到抗氧化损伤作用，其疗效与NAC相当，甚至部分优于NAC。因其为纯中药制剂，副作用小，相比较NAC价格低廉，患者易于接受，更易于临床推广使用。但由于本次研究观察的病例数较少，观察时间较短，对其远期疗效尚不能做出确切结论，有待今后进一步扩大研究。

［1］Gross TJ，Hunninghake GW.Idiopathic pulmonary fibrosis［J］.N EngI J Med，2001，345(7):517 －525.

［2］白露，吴晓梅.大剂量富露施对特发性肺间质纤维化患者肺功能的影响［J］.中国康复理论与实践，2006，12(7):618－619.

［3］左孟华，王斌，于振香.大剂量N－乙酰半胱氨酸治疗特发性肺间质纤维化的疗效分析［J］.中国老年学杂志，2010，30(1):109－110.

［4］中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案)［J］.中华结核和呼吸杂志，2002，25(7):387－389.

［5］Raghu G，Collard H R，Egan J J，et al.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement:idiopathic pulmonary fibrosis:evidencebased guide － lines for diagnosis and management［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183(6):788 －824.

［6］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则(试行)［S］.北京:中国医药科技出版社，2002:34－37.

［7］Cantin AM，Boileau R，Begin R.Increased procollagen Ⅲ aminoterminal peptide－related antigens and fibroblast growth signals in the lungs ofpatients with idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Am Rev Respir Dis，1988，137(3):572 －578.

［8］Zia S，Hyde DM，Giri SN.Effects of an interferon induces bronpirisine on bleomycin induced lung fibrosis in hamsters［J］.Pharmacol Toxicol，1992，71(1):11 －18.

［9］Porwol T，Ehleben W，Brand V，et al.Tissue oxygen sensor function of NADPH oxidase isoforms，an unusual cytochrome aa3 and reactive oxygen species［J］.Respir Psiol，2001，128:331 － 348.

［10］Oung IS，Woodside JV.Antoxidants in health and disease［J］.J Clin Pathol，2001，54(3):176 －186.

［11］王秋林，王浩毅，王树人.氧化应激状态的评价［J］.中国病理生理杂志，2005，21(10):2069 －2074.

［12］汪德清，沈文梅，田亚平，等.黄芪总黄酮对羟自由基所致哺乳动物细胞损伤的防护作用［J］.中国中药杂志，1995，20(4):240－242.

［13］许惠娟，李时悦，林云恩，等.人工冬虫夏草菌液对大鼠肺纤维化早期抗氧化作用的研究［J］.广东医学，2010，31(13):1653－1656.

［14］张炜，毕小利，马文欢.生地对特发性肺间质纤维化基质重建调控作用的实验研究［J］.中国中医基础医学杂志，2001，7(6):34 －36.

［15］陆新良，钱可大.丹参抗纤维化作用机制的研究进展［J］.中华内科杂志，2006，45(7):608 －610.

Effect of Baoyuan capsule on antioxidant levels in patients with pulmonary fibrosis

YANG Lumei，SUN Yanlin，LIU Xinyan，et al.Department of Respiratory and Rheumatology，Shijiazhuang Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine in Hebei Province，Hebei，Shijiazhuang 050051

ObjectiveTo the effect of Baoyuan capsule on antioxidant levels in patients with pulmonary fibrosis.Methods60 patients with pulmonary fibrosis were randomly divided into two groups.30 cases in treatment group were treated by Baoyuan capsule.30 cases in control group were treated by N － acetyl cysteine.The course was three months in two groups.The changes of LPO，CAT and GSH －Px before and after treatment were observed in two groups.ResultsThe total effective rate in treatment group was 90.0%.The total effective rate in control group was 70.0%.There was significant difference between two group on the total effective rate(P ＜0.05).The content of LPO after treatment was decreased in two groups，there was significant difference between before and after treatment on LPO level(P ＜0.05).The content of CAT and GSH －Px after treatment was increased in two groups，there was significant difference between before and after treatment on CAT and GSH －Px level(P ＜0.05).There was no significant difference between two groups on LPO，CAT and GSH －Px after treatment(P ＞0.05).ConclusionBaoyuan capsules can prevent pulmonary fibrosis by adjustment of the oxidant/antioxidant imbalance and improving the antioxidant levels.

Pulmonary fibrosis;Capsule;Antioxidant;Chinese medicine treatment

R563.130.531;R979.9

A

1002－2619(2012)12－1771－03

※项目来源:河北省中医药管理局2011年度中医药科研计划课题(编号:2011047)

杨露梅(1971—)，女，副主任医师，学士。从事中医内科临床工作。研究方向:呼吸、风湿系统疾病。

2012－07－20)