呼出气一氧化氮在慢性咳嗽患者吸入糖皮质激素疗效评价中的价值*

万玉峰 郑玉龙 周黎阳 刘 淑 徐 跃

研究证实90%以上慢性咳嗽（咳嗽持续8周以上）为咳嗽变异性哮喘、胃食管反流、上气道咳嗽综合征以及嗜酸性粒细胞性支气管炎中的一种或者多种[1]。哮喘的诊断主要依据肺功能检查，支气管舒张试验阳性提示可逆性气流改变，当支气管舒张试验不能确诊时，需要支气管激发试验（MCT）来加以证实，支气管激发试验阴性也不能确认吸入糖皮质激素治疗慢性咳嗽是否为有效应答。呼出气一氧化氮（FeNO）测定可以准确判断嗜酸性粒细胞支气管炎是否存在慢性气道炎症和气道高反应性。近年来，FeNO在支气管哮喘中应用广泛，咳嗽变异性哮喘患者的FeNO明显升高[2]。本研究旨在评价FeNO在慢性咳嗽治疗中的作用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2010年1月—12月淮安市第二人民医院呼吸科门诊以及病房慢性咳嗽患者62例，男36例，女26例，年龄（47±16）岁。患者在进行吸入性糖皮质激素（ICS）治疗期间未进行其他治疗。纳入标准：年龄≥18岁；咳嗽≥8周；有较好的依从性，能配合肺功能的检查；能掌握FeNO测定仪的使用方法；已经使用或者即将使用ICS；签署知情同意书。排除标准：使用血管紧张素转化酶抑制剂；目前在吸烟的患者；不能配合行肺功能及FeNO测定者。ICS治疗应答的诊断标准参照文献[3]。依ICS治疗结果的有无应答分为应答组40例和无应答组22例。

1.2 方法 （1）FeNO 测定仪（NIXO，Aerocrine AB；Sweden）购自百赛联合（北京）科技发展有限公司，检测严格按照产品说明书进行操作。主要检测指标：FeNO （ppb）（1 ppb=1×10-9）。患者先将肺内气体尽量呼出后，将口唇包紧过滤器，用力吸气约5 s，之后再嘱患者以平稳的气流速度将肺内气体排出，维持 10 s左右，90 s后读取数值。（2）支气管舒张试验（BDT）：受试者先测定基础第一秒用力肺活量（FEV1），使用定量吸入装置（MDI）给予沙丁胺醇 400 μg，15 min后复测患者FEV1，以FEV1改善12% 且绝对值增加200 mL以上者为舒张试验阳性。

1.3 统计学方法 采用GraphPad Prism 5.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用t检验。计数资料采用χ2检验和Fisher概率确切法。根据不同的FeNO阈值点绘制ROC曲线。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 见表1，ICS治疗应答组和无应答组年龄、性别及体质量指数等差异均无统计学意义（P>0.05）。应答组咳嗽变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎比例高于无应答组，而上气道咳嗽综合征、胃食管反流综合征、其他病症及混合病症患者构成比例低于无应答组，差异有统计学意义 （P<0.05 或 P<0.01）,见表 2。

2.2 FeNO水平和ICS治疗应答 应答组患者FeNO的水平高于无应答组 （48.13±15.66 vs 24.90±9.26）ppb，差异有统计学意义（t=2.36,P<0.05）。

2.3 不同FeNO水平与ICS治疗应答分析 不同FeNO标准时，敏感性、特异性及95%CI，见表3。ROC曲线下面积为 0.91，95%CI为 0.84～0.98（P<0.001），最佳邻界点为FeNO=34.1 ppb时，见图1。

3 讨论

FeNO产生于呼吸道上皮细胞，呼吸道中NO主要起源于下呼吸道，由NO合成酶（NOS）合成，NOS至少有神经性 NOS（nNOS） 、内皮细胞 NOS（eNOS）、诱导型NOS（iNOS）3种不同的同工酶。nNOS主要位于神经系统，eNOS则位于内皮细胞，均为结构型同工酶，常被细胞内轻微的钙离子浓度升高而激活[3]。iNOS活性较高，不受钙离子浓度的影响，可在呼吸道上皮细胞内特异表达，气道中高iNOS的表达和FeNO的增加是支气管上皮细胞对各种细胞因子特异性反应的结果，肾上腺皮质激素可明显抑制炎性状态下iNOS的表达[4]。本研究证实慢性咳嗽患者的FeNO水平能够预测ICS治疗应答的效果；慢性咳嗽患者高FeNO水平提示对ICS治疗应答有效，低FeNO水平对ICS治疗效果较差。对于慢性咳嗽患者FeNO测定预测ICS疗效优于支气管舒张试验。

Table 1 Clinical characteristics in two groups of patients表1 ICS治疗应答组和无应答组患者临床特征

Table 2 Comparison of final diagnosis between two groups of patients表2 2组最终诊断结果比较 例（%）

Table 3 Sensitivity and specificity of FeNO level and ICS treatment response表3 FeNO水平与ICS治疗应答敏感性和特异性检测

Figure 1 The response ROC curve of FeNO and ICS图1 FeNO与ICS应答ROC曲线

有研究显示在慢性咳嗽患者中，FeNO检测在排除哮喘方面有高度的特异性和阴性预测值[5]。本研究证实了FeNO在慢性咳嗽的诊断中起着重要作用，具有较高的灵敏度和特异度。传统的支气管舒张试验反映哮喘气流受限的可逆性，在鉴别诊断支气管哮喘方面灵敏度较低而特异度较高[6]；支气管激发试验反映气道高反应性（AHR），由于影响气道高反应性的因素较多，诊断哮喘敏感性较高，但特异性较低。FeNO检测具有临床操作简单、非侵袭性等优点，但尚少见相关风险报道。ICS治疗为临床上治疗慢性咳嗽最常见的手段之一，支气管哮喘以及嗜酸粒细胞性支气管炎使用ICS治疗效果明显，其也被认为是哮喘的诊断标准之一[8]。本研究证实FeNO测定可以用来预测ICS治疗是否有效，这样避免了不正确使用ICS治疗而引起相应的不良反应。本研究显示，以FeNO阈值点为34.1 ppb为最佳点，因此，FeNO对慢性咳嗽ICS治疗疗效具有重要的指导意义。

综上所述，FeNO测定是无创性的、可重复的快速检测方法，可以得到直接结果。它与ICS治疗前的嗜酸性粒细胞性炎症和AHR密切相关。慢性咳嗽患者FeNO水平升高提示对ICS治疗敏感，FeNO水平在正常范围内提示ICS治疗效果差，这既为慢性咳嗽患者诊断和治疗提供了帮助，又避免了不必要的侵袭性操作。

[1]Palombini BC,Villanova CA,Araújo E,et al.A pathogenic triad in chronic cough: asthma, postnasal drip syndrome, and gastroesophageal reflux disease[J].Chest,1999,116(2):279-284.

[2]Maestrelli P,Canova C,Scapellato ML,et al.Personal exposure to particulate matter is associated with worse health perception in adult asthma[J].J Investig Allergol Clin Immunol,2011,21(2):120-128.

[3]马洪明，朱礼星，赖克方，等.不明原因慢性咳嗽的诊断探讨[J].中华结核和呼吸杂志,2003，26(11):675-678.

[4]Agrawal A,Mabalirajan U,Ahmad T,et al.Emerging interface between metabolic syndrome and asthma[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2011,44(3):270-275.

[5]Khanduja KL,Kaushik G,Khanduja S,et al.Corticosteroids affect nitric oxide generation,total free radicals production,and nitric oxide synthase activity in monocytes of asthmatic patients[J].Mol Cell Biochem,2011,346(1-2):31-37.

[6]Chatkin JM,Ansarin K,Silkoff PE,et al.Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough[J].Am J Respir Crit Care Med,1999,159(6):1810-1813.

[7]National institutes of health(NIH).National Heart,Lung and Blood Institute (NHLBI)／World Health Organization (WHO).Global strategy for asthma management and prevention.Global initiative for asthma[J].NIH Publication,2006,1-91.

[8]Anderson SD.Indirect challenge tests:Airway hyperresponsiveness in asthma:its measurement and clinical significance[J].Chest,2010,138(2 Suppl):25S-30S.

[9]Polosa R,Benfatto GT.Managing patients with chronic severe asthma:rise to the challenge[J].Eur J Intern Med,2009,20(2):114-124.