儿童肥胖非酒精性脂肪肝胰岛β细胞功能的研究

于阿莉 刘戈力 杨菁岩 郑荣秀 鲍鹏丽 高芳芳

随着人们生活方式的改变和饮食结构的调整，儿童和青少年肥胖的发病率逐年上升，肥胖已成为令世界瞩目的公共卫生问题。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是常见的肥胖并发症，在欧美国家，NAFLD占慢性肝病的比例已大于30%[1]，且其发病率呈明显的上升趋势。近年来的研究表明胰岛素抵抗和全身能量代谢的失衡是NAFLD的发病机制之一，而胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭是2型糖尿病的发病基础。本研究通过对肥胖并伴NAFLD儿童胰岛β细胞功能进行研究，探讨肥胖儿童NAFLD的发病机制，为早期发现肥胖儿童糖脂代谢异常并实施干预提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2007年6月—2011年4月就诊于我科内分泌门诊的肥胖儿童362例。肥胖的诊断按照2004年中国肥胖问题工作组（WGOC）推荐的中国儿童青少年肥胖筛查体质量指数（BMI）分类标准[2]。同时根据中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的NAFLD病诊疗指南（2010年修订版）[3]，将本组分为肥胖并伴有NAFLD的儿童170 例（NAFLD 组），男 111 例，女 59例，平均年龄（11.5±2.1）岁；不伴NAFLD且肝功能正常的单纯肥胖儿童192例（单纯肥胖组），男 131 例，女 61 例,平均年龄（11.8±2.0）岁；此外，选取同时期在我院正常查体且BMI正常的儿童164例作为正常对照组，男92例，女72例，平均年龄（10.6±2.5）岁。各组性别 （χ2=5.79）、 年龄 （F=1.76） 差异均无统计学意义 （P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 一般指标测定 空腹10 h后晨起抽取肘正中静脉血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法测空腹血糖（FPG），采用放射免疫法测定空腹胰岛素（FINS），采用高压液相离子交换层析法测定糖化血红蛋白（HbA1c）水平。测量3组儿童的身高和体质量，计算体质量指数（BMI）。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指 数 （HOMA-IR） ＝FPG×FINS/22.5， 胰 岛 素 敏 感 指 数（QUICKI）＝1/（lgFPG+lgFINS），胰岛 β 细胞功能指数（HOMA-β）=FINS×20/（FPG-3.5）。

1.2.2 口服葡萄糖耐量和胰岛素释放试验 所有肥胖儿童均口服葡萄糖1.75 g/kg（最大限量 75 g），分别在服糖后30、60、120和180 min测定血糖和胰岛素水平。依据美国ADA2010年的诊断标准，符合下列任意1项者诊断为糖尿病（DM）：（1）HbA1c≥6.5%。（2）FPG≥7.0 mmol/L。（3）口服葡萄糖耐量试验 （OGTT）2 h后血糖≥11.1 mmol/L。FPG 5.6～6.9 mmol/L诊断为空腹血糖受损（impaired fasting glucose,IFG）。OGTT 2 h后血糖 7.8～11.0 mmol/L诊断为糖耐量受损（impaired glucose tolerance，IGT）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析，计量资料用±s表示，2组间均数比较采用t检验；3组间正态分布变量（FPG和HbA1c）均数比较采用方差分析，偏态分布变量（FINS、HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI）取自然对数值转为正态分布后进行方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用例（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组观察指标比较 3组间 FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β和QUICKI差异均具有统计学意义（P ＜ 0.01）。 NAFLD 组 FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR和HOMA-β高于单纯肥胖组和对照组，单纯肥胖组高于对照组。NAFLD组QUICKI明显低于单纯肥胖组和对照组，单纯肥胖组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表1。

Table 1 Comparison of islet β-cell function betweenthree groups表1 3组胰岛β细胞功能指标比较±s）

Table 1 Comparison of islet β-cell function betweenthree groups表1 3组胰岛β细胞功能指标比较±s）

**P<0.01

组别对照组（1）单纯肥胖组（2）NAFLD 组（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）n 164 192 170 FPG（mmol/L）4.66±0.39 4.83±0.67 4.96±0.76 9.44**0.031＜0.001 0.033 FINS（mIU/L）2.17±0.81 3.19±0.56 3.33±0.58 147.85**＜0.001＜0.001 0.012 HbA1c（%）5.22±0.25 5.37±0.55 5.69±0.47 40.76**0.040＜0.001＜0.001 HOMA-IR 0.59±0.82 1.65±0.61 1.88±0.81 138.38**＜0.001＜0.001＜0.001 HOMA-β 5.07±0.89 5.97±0.70 6.15±0.75 85.33**＜0.001＜0.001 0.041 QUICKI-1.04±0.14-1.19±0.73-1.21±0.82 130.68**＜0.001＜0.001 0.010组别对照组（1）单纯肥胖组（2）NAFLD 组（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）n 164 192 170

2.2 2组肥胖儿童糖代谢异常情况比较 NAFLD组的糖代谢异常总检出率高于单纯肥胖组，NAFLD组IGT检出率高于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05）；2组IFG和DM检出率差异无统计学意义（P ＞ 0.05），见表 2。

Table 2 Comparison of the relevance ratio of abnormal glucose metabolism between two groups表2 2组糖代谢异常检出率比较 例（%）

2.3 2组胰岛素释放试验结果比较 空腹及口服葡萄糖后不同时间的胰岛素水平，均是NAFLD组高于单纯肥胖组，差异有统计学意义（P＜0.05或P ＜ 0.01）,见表 3。

Table 3 Comparison of INS levels in different time periods between two groups表3 2组不同时间胰岛素水平比较 （mIU/L±s）

Table 3 Comparison of INS levels in different time periods between two groups表3 2组不同时间胰岛素水平比较 （mIU/L±s）

*P<0.05，**P<0.01

组别单纯肥胖组NAFLD组t n 192 170空腹3.19±0.56 3.35±0.56 2.64**30 min 5.00±0.60 5.19±0.54 2.08*60 min 4.85±0.71 5.11±0.63 3.46**120 min 4.78±0.70 4.98±0.89 2.28*180 min 4.04±0.94 4.30±0.80 2.41*

3 讨论

随着儿童肥胖在全球范围的流行，NAFLD成为儿童肝脏疾病最主要的原因。儿童肥胖伴NAFLD可能是代谢异常向2型糖尿病、高血压及心血管疾病发展的肝脏表现[4]。目前国内关于儿童肥胖伴NAFLD胰岛β细胞功能的研究报道较少。机体正常葡萄糖代谢的维持有赖于胰岛β细胞分泌胰岛素的功能和胰岛素在周围组织敏感性之间的平衡。从糖耐量正常到空腹葡萄糖受损、糖耐量受损、2型糖尿病的过程，也可以看成是胰岛β细胞功能从正常到代偿、失代偿、衰竭的过程。Weir等[5]将该过程分为4个时期：（1）胰岛β细胞功能代偿期。（2）胰岛β细胞功能轻度失代偿期。（3）胰岛β细胞功能重度失代偿期,即糖尿病期。（4）胰岛β细胞功能完全失代偿期，此期处于不可逆状态,功能完全衰竭。前3个时期胰岛β细胞功能的损伤是可逆的。因此，研究肥胖儿童胰岛β细胞的分泌功能对该类人群向2型糖尿病的发生、发展及制定适当的治疗方案是非常必要的。

本研究显示 NAFLD 组的 FPG、FINS、HOMAIR及HOMA-β均显著高于单纯肥胖组和对照组。NAFLD组的总体糖代谢异常检出率高于单纯肥胖组，NAFLD组IGT检出率高于单纯肥胖组，2组IFG和DM检出率差异无统计学意义，可能与例数少有关，尚需更大样本的研究。

HbA1c是血中葡萄糖与红细胞内血红蛋白经过非酶缩合而形成的产物，无须胰岛素参与。HbA1c聚集在红细胞内，含量越高表示血糖与血红蛋白的结合越多，而且以这种形式存在于红细胞的整个生存周期。红细胞的寿命为120 d,半衰期为60 d,所以测定HbA1c含量能反映测定前机体1～2个月的平均血糖水平。本研究显示NAFLD组的HbA1c水平高于单纯肥胖组和正常对照组，提示NAFLD组儿童近1～2个月的平均血糖水平显著高于单纯肥胖组和对照组。

胰岛素β细胞分泌胰岛素，而胰岛素分泌受血糖水平的调节。血糖升高可刺激胰岛分泌胰岛素,在行OGTT时同时测定血胰岛素水平可更准确地反映胰岛β细胞的储备能力。本研究结果显示NAFLD组胰岛素水平在空腹及服糖后30～180 min均显著高于单纯肥胖组，提示儿童NAFLD的发生与胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损密切相关。

[1]Feldstein AE.Novel insights into the pathophysiology of nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Disease,2010,30(4):391-401.

[2]中国肥胖问题工作组.中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准[J].中华流行病学杂志,2004,25(2):97-102.

[3]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南 (2010年修订版).胃肠病学和肝病学杂志,2011，19（6）:483-487.

[4]Mager D,Roberts E.Nonalcoholic fatty liver disease[J].CMAJ,2005,173(7):735.

[5]Weir GC,Laybult DR,Kaneto H,et al.B-cell adaptation and decompensation during the progress ion of diabetes[J].Diabetes,2001,50(1):154-159.