5-氨基酮戊酸光动力学疗法在皮肤科的应用进展

张立坤，竺 炯，张 萍

光动力学疗法( photodynamic therapy, PDT) 是通过与特定组织有高度亲和性的光敏剂进入机体后受到适当波长光的激发，产生一系列光化学和光生物学反应, 生成中间活性物质， 与相应靶组织结合，导致组织损伤与细胞凋亡的一种治疗方法。由于皮肤病损害多位于体表，PDT多采用外用光敏剂，5-氨基酮戊酸( 5-aminolevulinic acid, ALA)是一种内源性光动力治疗药物,本身无光动力效应，在体内经一系列酶促反应，生成具有强光敏作用的原卟啉Ⅸ ( PpⅨ)后发挥作用。因ALA-PDT最大的特点是选择性杀伤肿瘤细胞和增生旺盛细胞，对正常细胞无损伤，目前在皮肤科应用广泛。

1 PDT的作用原理

PDT治疗肿瘤的原理主要包括直接杀伤细胞、血管损伤、炎症以及免疫反应。PDT产生的单态氧及自由基可作用于细胞的DNA、酶、蛋白，使其功能和结构受损。除了直接杀伤肿瘤组织外，还可以引起血管损伤，诱发肿瘤以及周围正常组织微血管的改变，导致血管内皮细胞损伤，屏障功能降低，血小板和多形核白细胞聚集，引起血运障碍，间接导致肿瘤细胞凋亡。血管损伤可激活急性蛋白、蛋白酶、过氧化酶、补体因子和细胞因子。炎性因子的产生又导致大量中性粒细胞、巨噬细胞聚集，中性粒细胞释放毒性氧自由基、溶酶体酶和趋化因子，破坏肿瘤组织。

2 PDT在皮肤科的应用

2.1 皮肤癌前病变或恶性肿瘤

2.1.1 光线性角化病 光线性角化病临床表现从轻度的红斑鳞屑样丘疹到角质增生性斑块不等，组织学和生物学上有向鳞状细胞癌转化的表现。郭海霞等[1]采用ALAPDT治疗17 例光线性角化病患者，以20%ALA 霜涂于皮损，4 h后以能量密度为100～120 J/cm2激光照射，时间约40 min。治疗后随访6～12 个月，皮损获得完全缓解，光线性角化病完全缓解率为100%，6个月随访无复发。

2.1.2 鲍恩病 Salim等[2]采用ALA-PDT与局部使用氟尿嘧啶对比治疗鲍恩病，40例组织病理学上确诊但没有接受过治疗的鲍恩病患者分别接受ALA-PDT或氟尿嘧啶治疗。在照射前将20%的ALA 霜涂抹在皮损上，4 h后以波长为650 nm、能量50～90 mW/cm2和100 J/cm2的不连续光源照射。氟尿嘧啶组第1周每日用氟尿嘧啶治疗1次，第2～4周每日治疗2 次，随访6周。结果光动力组中33个皮损有29个完全有效，有效率为88%，而氟尿嘧啶组有效率为67%,随访1年后临床完全清除率分别为82%和42%。

2.1.3 基底细胞癌及鳞状细胞癌 基底细胞癌和鳞状细胞癌是较常见的皮肤恶性肿瘤，PDT对浅表的基底细胞癌疗效较好。宋维芳等[3]采用ALA-PDT治疗14例皮肤癌患者，11例基底细胞癌、2例基底-鳞状细胞癌、1例鳞状细胞癌患者用20%的ALA霜涂于皮损，3 h后激光照射，能量密度为100 J/cm2，时间约30 min。经过1～4次ALA-PDT 治疗后，所有患者均获得完全反应。随访8～15 个月，11例基底细胞癌患者仅有1例复发。

2.1.4 其他 增生性红斑是男性生殖器的一种癌前病变，由于部位的原因，手术可能会影响局部的外观甚至功能，而ALA-PDT可以保留正常组织结构和功能。Stables等[4]应用ALA-PDT治疗4例增生性红斑患者，2例皮损完全消退，另2例患者经过治疗皮损明显缩小。

蕈样肉芽肿是最常见的皮肤T细胞淋巴瘤，有学者采用ALA-PDT治疗蕈样肉芽肿有效，经3次治疗后，2例蕈样肉芽肿患者(红斑期和斑块期)临床及组织病理均得到改善，疗效优于局部应用糖皮质激素治疗，但尚缺乏大样本的对比及远期疗效观察[5]。

2.2 人乳头瘤病毒（HPV）感染性皮肤病

PDT作用于HPV引起的感染主要是破坏受感染的角质形成细胞。但PDT亦可直接破坏病毒的包膜蛋白，尤其是包膜的结构蛋白，这些损害会损伤病毒入侵的早期事件，降低其传染性。局部外用ALA后，在湿疣的皮损处会有PpⅨ的选择性聚积,在角化正常的上皮其荧光较弱，而在湿疣皮损内PpⅨ增高，最可能的原因是病变处角质层通透性增加。而且在HPV引起的尖锐湿疣、亚临床感染以及潜伏感染的皮损内，ALA诱导PpⅨ的最大荧光强度是同步的。因此，在此时进行照射，能够同时破坏明显的以及潜伏的病灶，降低病毒负荷，减少复发率。

2.2.1 跖疣 ALA-PDT是治疗顽固性手足疣的有效方法。Wang 等[6]观察了ALA - PDT治疗亚洲人难治性疣的疗效，共治疗12例患者，其中9例为跖疣，3例为手部疣。皮损先予外科磨削预处理，遂后涂抹20%的ALA霜封包4 h，予红光照射，隔周治疗1次，最多治疗4次。结果5例患者的皮损全部消退，6例患者的皮损部分消退，总有效率为91.17%，痊愈率为41.67%。与传统激光气化疗法相比，ALA-PDT的疗效优于激光气化疗法。

2.2.2 尖锐湿疣 PDT可使尖锐湿疣复发率从80%～90%降到10%左右。HPV亚临床感染是复发的主要原因之一，而感染所致的皮损及亚临床感染的皮肤黏膜细胞均可选择性地吸收ALA，并在细胞内转化为具有光敏活性的物质PpⅨ，从而降低临床复发率。Chen 等[7]比较了ALA-PDT与CO2激光治疗尖锐湿疣的疗效，试验组65例患者采用ALA-PDT治疗，对照组21例患者采用CO2激光治疗，试验组以20%ALA霜涂于皮损3 h，He-Ne激光632.8 nm、100 J/cm2照射，经1次治疗后，ALA-PDT组尖锐湿疣的完全清除率为95%，CO2激 光 组 为 100%，ALA-PDT组 的 复 发 率 为6.3%，显著低于CO2激光组的19.1%，不良反应也低于CO2激光组。上述研究显示，CO2激光治疗尖锐湿疣与ALA-PDT有相似的疗效，ALA-PDT与CO2激光治疗相比不良反应和复发率均较低。

2.2.3 扁平疣 ALA-PDT治疗扁平疣仍在探索之中，其机制可能是诱发HPV感染的角质形成细胞凋亡和坏死。ALA-PDT对顽固性扁平疣效果较好，有伤口愈合快，治愈率高，耐受性好，复发率低的优点。Lin和 Xiang[8]采用ALA-PDT治疗3例面部扁平疣患者，经三四次治疗后大部分皮损消退，但仍有一些非隆起性皮损对治疗的反应有限。使用ALA-PDT联合铒激光治疗其中1例患者，取得良好的疗效和美容效果。

2.2.4 鲍恩样丘疹病 ALA-PDT是治疗鲍恩样丘疹病的理想疗法，特别是对皮损面积大或多发性者疗效好。吕婷等[9]比较CO2激光、ALA-PDT 、外用咪喹莫特、咪喹莫特与ALA-PDT联合治疗4种疗法对鲍恩样丘疹病的临床疗效和不良反应，结果CO2激光组、ALAPDT组、外用咪喹莫特组、联合治疗组治愈率分别为82.86%、60.53%、 48.15%、88.57%；复 发 率 分 别 为62.07%、 17.39%、7.69%、3.22%。CO2激 光 组 和 联 合治疗组的疗效明显优于ALA-PDT组和外用咪喹莫特组(P均＜0.01)。ALA-PDT组、咪喹莫特组和联合治疗组的复发率明显低于CO2激光组(P均＜0.01) ，其余各组间差异无统计学意义( P 均＞ 0.05)。

2.3 脂溢性皮炎及痤疮

皮脂分泌增加、毛囊内痤疮丙酸杆菌感染是寻常痤疮的主要病因之一，也是痤疮治疗的针对环节之一。痤疮丙酸杆菌在代谢的过程中会产生内源性的卟啉，尤其是粪卟啉和原卟啉，在可见光的作用下，卟啉被活化，产生光动力学反应，从而杀伤病原菌。而在不同个体这种PDT反应又存在差异。当给予外源性的ALA时，ALA能够被上皮细胞和毛囊皮脂腺单位所吸收，并通过血红素合成途径转换为内源性光敏剂PpⅨ，PpⅨ不仅能聚积于上皮细胞，还能储存于毛囊皮脂腺单位。因此，当以适宜波长的光进行照射时，不仅可以激活痤疮丙酸杆菌自身所产生的内源性卟啉，还能同时活化外源性ALA所转换的PpⅨ，从而选择性杀伤痤疮丙酸杆菌和破坏毛囊皮脂腺单位，为改善痤疮提供一种独特的治疗方式。目前临床上主要使用蓝光(415 nm)、蓝光与红光(630 nm)联合疗法以及红光联合ALA疗法治疗寻常痤疮。

樊昕等[10]报道，将42例中、重度痤疮患者随机分为两组，每组各21例，试验组给予ALA-PDT治疗，对照组单用红光照射。结果试验组采用ALA-PDT治疗2周后有效率为52.4%，4周为85.7%，6周为95.2%；对照组总有效率在第2、4、6 周时分别为9.5%、23.8%和42.9%。经3个月随访，试验组6例痊愈患者皮损复发，1例出现少许炎性丘疹和小脓疱；对照组停止照光后开始出现不同程度的炎性丘疹、脓疱，甚至结节和囊肿。

2.4 红斑鳞屑性皮肤病

PDT对银屑病、扁平苔藓、硬化萎缩性苔藓、慢性苔藓样糠疹等红斑鳞屑性皮肤病有治疗作用。目前关于PDT治疗红斑鳞屑性皮肤病的文献报道主要以银屑病为主。

2.4.1 银屑病 目前PDT治疗银屑病还处于试验阶段，银屑病患者局部应用ALA-PDT疗法进行随机对比研究并未获满意的临床效果，反而在治疗中和治疗后时有疼痛事件发生。故PDT治疗银屑病存在一定的争议，需要进一步的临床观察。与此相比，系统使用光敏剂同样能促使银屑病斑块对光敏剂的选择性吸收，并可使其在斑块局部均匀分布，临床实验也证实这种治疗方法是安全有效的。但系统使用光敏剂所引起的不良反应是限制其发展的制约因素。因此要确定PDT治疗银屑病的临床有效性，需要大量的临床工作亟待解决，其中一个重要的方向是积极开发皮肤光敏持续时间短、不良反应小的新型系统用光敏剂，另一方向则是进一步优化局部PDT临床治疗方案。

Collins等[11]的研究证明了ALA-PDT具有清除银屑病斑块的潜力。局部使用20%ALA霜，治疗后11～17 d 对其进行评估，22例患者中有7例显示皮损有改善，36个治疗皮损中有10个被完全清除，4个皮损经1次治疗后缩小50%，但是2周内皮损复发。Beattie等[12]报道与窄谱紫外线治疗银屑病相比，PDT缺乏有效性和耐受性，因此PDT治疗银屑病还需进一步的研究和临床观察。

2.4.2 口唇扁平苔藓 口唇扁平苔藓（OLP）是发生于口唇部位的一种常见的慢性疾病，顽固难治。目前有文献报道，采用亚甲基蓝介导的光动力学疗法(MB-PDT)治疗，临床观察13例患者共26个皮损，经治疗后16个症状评分得到改善，4个角化性皮损完全消失，并且在治疗后1周及随后的12周随访中临床症状及体征的评分也显著降低，皮损面积平均缩小44.3%。由此认为，MB-PDT似乎是治疗OLP的一种有效方法[13]。

2.4.3 外阴硬化萎缩性苔藓 外阴硬化萎缩性苔藓（VLS）是具有特定病因学的一种慢性炎症性皮肤病，常见于老年女性。PDT 可明显缓解VLS的瘙痒症状，其主要不良反应为难以忍受的疼痛。Hillemanns等[14]对12例患有VLS的女患者外用ALA，并给予635 nm氩离子泵染料激光照射治疗，共1～2个疗程。结果显示，10例患者的临床症状明显缓解，2例患者的皮损外观得到改善，3例在治疗过程中需静脉应用类罂粟碱，1例需全身麻醉。

2.5 微静脉畸形

尽管有ALA-PDT治疗鲜红斑痣的报道，但目前多采用系统应用光敏剂治疗。光敏剂被注入血管后，可迅速被血管内皮细胞吸收，一定时间内血管内外形成较大的浓度差，此时对鲜红斑痣患者给予适当剂量和特定波长的激光照射，病灶血管内皮细胞产生光敏反应，导致内皮细胞肿胀、变性、坏死，组织机化后毛细血管闭锁而红斑消退。真皮血管外间质与表皮细胞因不含或少含光敏剂，故不产生或仅产生轻微的可恢复的光敏反应，这样既有效地破坏了畸形的毛细血管网，又能完好地保留其上面及周围的表皮组织。目前常用的光敏剂有HpD注射液、癌光啉注射液、海姆泊芬(HMME)。国内外也有采用ALA静脉给药或局部外用光动力治疗微静脉畸形的报道，但ALA 分子量小，容易进出血管，病变周围组织也常有较高的潴留量，与目前使用的光敏剂相比无优势，因此不作为首选。

刘凡光等[15]对21例鲜红斑痣患者应用PDT进行治疗，发现HMME-PDT具有疗效良好、局部反应较轻、避光期较短且可重复治疗等优点。苑凯华[16]等报道以铜蒸汽激光光动力学治疗鲜红斑痣136例，治愈16例，基本治愈46例，好转48例，鲜红斑痣的治愈率为45.6%，好转率为80.9%。

3 小结

临床上采用PDT治疗过程中可出现一些不良反应，探讨其原因可能与PDT治疗后组织病理改变和光敏剂本身的特性有关。PDT治疗后短期局部出现的不良反应表现为不同程度的瘙痒、红斑、水肿，甚至出现水疱、急性痤疮样皮损。远期的不良反应可能有色素沉着、色素减退和瘢痕形成，一般不良反应可在1～2周内消失[17]。皮肤光敏是PDT治疗后出现的最主要的不良反应，多由皮肤上光敏剂沉积所致。为减少不良反应的发生，照光过程中应避免局部重叠光照。为了光照准确，可将照射部位分为几个部分，照射面部时要对眼睛、眼结膜、口唇、黏膜做好防护。照射后进行充分冷敷，可减轻红斑、肿胀，并提高疗效。另外疼痛也是PDT治疗后常见的不良反应，主要与光源照射后产生的PpⅨ活性强度以及照射光源的照射强度密切相关。PpⅨ的活性越强或者照射的能量越高疼痛越明显，而与皮损类型、部位、治疗次数和患者年龄无明显的相关性[18]。由于疼痛程度可能与光照的强度相关，采用逐级递增的方式增加光照能量可以增加患者的耐受性，大部分患者对疼痛能耐受。如果疼痛难忍，如治疗生殖器部位皮损时，可以使用利多卡因浸润麻醉。

另外，PDT产生的毒性反应有部位特异性，并与所照射的器官和光敏剂对靶组织选择性作用的程度有关。治疗前应仔细询问病史，避开可能的禁忌证 ；某些光敏剂需先进行皮试；治疗时光敏剂及激光照射剂量的确定应从多种因素综合考虑，对于治疗经验不足者，保证安全为第一原则，从小剂量开始逐次增加。重复治疗者应等光敏剂完全排出，治疗部位完全恢复正常后再进行下一次治疗。使用的光敏剂不同，两次治疗的间隔时间也不同。如果初次照射后患者不能耐受其光照，下次照射时应减少光照能量密度。

PDT的治疗不易损伤正常的皮肤组织，具有良好的美容效果，且相对安全方便。但该方法仍有其一定的局限性， 如光源穿透力相对有限，很难穿透到深层，疾病的浸润深度等会影响其预后，如在深层肿瘤中反应差等。目前PDT治疗方法尚未标准化，各个医院的治疗方案亦存在一定的差异，因此有待进一步探索最佳治疗方案，包括各种疾病光敏剂的选择、促进药物渗透的方法、敷药时间、光源的选择、合理的光照时间以及治疗频率，以期获得最好的疗效和最小的不良反应。随着研究的不断深入，PDT势必会在皮肤病治疗中逐渐取代一些传统的方法，为更多疾病的治疗提供一种更好的选择。

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