B族维生素干预高同型半胱氨酸血症在缺血性卒中二级预防中的效果评价

刘曙东 刘全生 付红梅

川北医学院附属医院神经内科 南充 637000

脑卒中是世界范围内人口死亡的第三位病因和成人残疾的首要病因，同时，它还是老年人认知功能障碍和情感障碍的重要病因之一，是一种在全球范围内严重危害人类健康的疾病。据统计，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）占所有类型卒中的85%左右，有研究表明初次IS事件发生后再发的风险很高，最高可达27%，卒中再发可导致更加严重的残疾和不良预后［1］。由此可见，IS的二级预防具有十分重要的医学和社会价值。本试验以长期生活在南充地区的汉族老年男性为研究对象，追踪观察B族维生素干预高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）在IS二级预防中的作用，现将试验情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 研究对象：收集2008－01—2009－06在川北医学院附属医院门诊就诊或住院的符合TIA或急性脑梗死临床诊断标准的汉族男性IS患者。

1.1.2 纳入标准：签署了知情同意书；就诊时为首次发生IS；卒中后第15天晨起空腹静脉血血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥15.0μmol／L；60岁≤年龄≤75岁。

1.1.3 排除标准：有冠心病或其他严重心、肺、肝、肾疾病或癫、肿瘤、甲状腺疾病、风湿性疾病；半年内使用过叶酸、维生素B6或B12；正在服用能干扰叶酸、维生素B6或B12代谢的药物；心源性、穿支动脉疾病性、血管炎性以及原因不明的IS。

1.1.4 剔除标准：自动终止治疗者；不按时复诊者；其他原因导致死亡者（致死原因非IS及其并发症）。若因不良反应停药者，计入安全性评价病例，不统计疗效。

1.2 研究方法 本试验设计为随机、双盲、安慰剂对照试验。

1.2.1 实验分组：将符合试验设计要求的病例按照由计算机生成的随机数字表以1∶1的比例随机纳入安慰剂对照组或维生素干预组。

1.2.2 用药方法：所有入组患者均给予常规治疗，包括阿司匹林100mg／d，并依照各自的合并疾病合理使用药物控制血压、血糖、血脂等。安慰剂对照组为在常规治疗的基础上添加安慰剂；维生素干预组为在常规治疗的基础上添加叶酸5mg／d＋维生素B620mg／d＋甲钴胺1.0mg／d。安慰剂为胶囊封装的玉米粉；叶酸、维生素B6及甲钴胺合装在与安慰剂相似的胶囊内。

1.3 观察项目 2组病例均在入组时登记年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟情况；在入组后4周首次复查晨起空腹静脉血血浆Hcy，入组后6个月第2次复查晨起空腹静脉血血浆Hcy；在入组后2年内每3个月通过电话或门诊随访1次，主要终点事件为再发TIA或脑梗死或IS相关性死亡，同时观察药物不良事件。

1.4 统计分析 所有资料均采用SPSS 17.0软件包处理。计量资料数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验；卒中再发危险因素采用向前逐步Logistic回归处理，以是否再发IS为因变量，年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟及B族维生素干预为自变量，分类变量“有／是”赋值为1，“无／否”赋值为0。

2 结果

本研究共收集到符合实验设计要求的病例141例，随访过程中共有10例失访（患者拒绝随访或因联系方式变更而无法随访），另有1例无特殊理由自动终止治疗、1例发现肺癌退出试验和1例死于交通事故，共计13例未能达到随访终点。其余128例完成本试验，其中安慰剂对照组60例，平均年龄（65.67±4.53）岁，维生素干预组68例，平均年龄（66.04±4.63）岁，2组年龄构成相匹配。整个实验过程中没有患者发生需要特殊处理的药物不良发应。

2.1 安慰剂对照组与维生素干预组血浆Hcy水平比较 见表1。如表1所示安慰剂对照组与维生素干预组在入组时的血浆Hcy水平无显著差异（P＞0.05），而在入组后4周和入组后6月时维生素干预组的血浆Hcy水平显著低于安慰剂对照组（P＜0.05）。

表1 2组治疗前后血浆Hcy水平比较

2.2 安慰剂对照组和维生素干预组IS再发率及IS相关性死亡率比较 见表2。如表2所示，至2年随访期末，安慰剂对照组60例患者中共有15例再次发生IS，其中再发TIA 5例、再发脑梗死10例；维生素干预组68例患者中共有6例再次发生IS，其中再发TIA 2例，再发脑梗死4例；维生素干预组的IS再发率显著低于安慰剂对照组（P＜0.05）；安慰剂对照组和维生素干预组分别有2例和1例死于IS及其并发症，两组的IS相关性死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组IS再发率及IS相关性死亡率比较 ［n（%）］

2.3 各种危险因素与IS再发的关系 本研究纳入年龄、体质量指数、血压、血糖、血脂、吸烟及B族维生素干预为IS再发的可能危险因素，对经单因素方差分析有统计学意义的变量进行逐步条件Logistic回归分析，以P＜0.05作为入选的显著性水平及P＞0.10为剔除自变量的显著性水平，将相关变量按其作用大小依次引入回归方程。最终选入回归模型的有B族维生素干预、血脂异常、糖尿病和原发性高血压，其中B族维生素干预Hhcy是IS再发的独立保护因素（OR＝0.258，P＜0.05），具体结果见表3。

表3 IS再发危险因素Logistic回归分析模型

3 讨论

IS具有发病率、再发率、病死率、致残率高的特点。所谓二级预防，就是在卒中发生后为预防再次发生卒中而采取的措施，这也是IS临床治疗的重要目标之一。随着科学技术的进步和大规模临床试验的推广，人类已经充分认识到降压药、他汀类调脂药和抗血小板药在IS二级预防中的作用，被称为三大基石。然而，令人遗憾的是许多问题依然没有得到完全解决，IS的再发率仍然居高不下，如前文所述最高可达27%，因此有必要开发更多的二级预防措施。

近年来，关于Hcy的研究方兴未艾，已有越来越多的资料显示，Hcy与IS有着紧密的联系，血浆Hcy水平也已成为临床常规检测指标。本研究发现IS患者广泛合并Hhcy，提示Hhcy是IS发生和再发的独立危险因素，这与国内外众多研究的结论一致［2－4］。本研究还发现补充B族维生素（叶酸、维生素B6及维生素B12）能有效降低IS患者的Hhcy，这点也已得到国内外众多试验的证实［5－7］。然而，还有一个最为关键的问题至今没有得到准确的、令人信服的答案即应用B族维生素降低Hhcy是否能有效预防IS的发生或再发，目前主要存在两种相悖的观点：一种观点认为应用B族维生素干预可降低血浆Hcy水平但不能有效预防IS的发生或再发，如VISP、NORV IT、HOPE－2和SEARCH等多项随机对照试验均显示上述结果［7－10］，Lee发表的一篇meta分析显示没有证据表明补充叶酸干预Hhcy能预防卒中再发［11］；另一种观点则坚持认为应用B族维生素干预可降低血浆Hcy水平而且可有效预防IS的发生或再发，如Spence对VISP的效力分析发现应用B族维生素干预 Hhcy能预防卒中［12］，Wang的meta分析得出了与Lee截然相反的结果［13］。笔者考虑得出上述相悖观点的原因很多，如发表偏倚、病例选择的差异（性别、年龄、种族、生活背景、病史等）、干预药物的差异（单用叶酸、维生素B6、维生素B12或联合应用）和干预治疗与随访时间的差异等。因此，本研究在病例选择上限定为首次发生IS的汉族老年男性患者，由此排除性别、年龄、种族的影响；所有病例均来自南充市及南充市周边地区，由此减少既往生活背景的影响；联合应用叶酸、维生素B6和维生素B12，作用于Hcy代谢的两条路径，由此避免干预药物不足造成的干扰；试验设计方法上采用随机、双盲、安慰剂对照，尽量避免人为因素的影响。本研究结果发现维生素干预组的IS再发率显著低于安慰剂对照组，Logistic回归分析显示B族维生素干预Hhcy是IS复发的独立保护因素。

综上，笔者认为有理由相信在汉族老年男性人群中应用B族维生素干预Hhcy可降低血浆Hcy水平并可有效预防IS的再发。但令人遗憾的是，本研究因太过于限定入组人群、入组病例偏少、随访时间偏短，由此所得出的结论不一定具有普遍意义。期待在不久的将来能把此类研究推广到更多的人群、扩大样本量、长期随访为IS的二级预防锦上添花。

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