恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察

周 洪

目前，全球约有3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1]。在我国，又以乙型肝炎病毒感染为主，每年约有30万人死于与乙型肝炎有关的肝脏疾病[2]。肝硬化是一种常见的影响全身的慢性疾病，研究表明，乙型肝炎肝硬化患者均存在不同程序的HBV复制，抑制病毒复制是控制病情进展的关键[3]。我院服务区域为汉水流域，不但是乙型肝炎高发区，由于文化、经济原因，患者对抗病毒治疗的依从性较差，而对综合治疗依从性较好。为掌握抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化预后的影响，近一年来，我科在综合护肝，加强支持治疗，预防并发症的基础上，联合应用恩替卡韦（entecavir，ETV）治疗失化偿期乙型肝炎肝硬化患者15例，取得了较好效果，现报告如下。

资料与方法

一、一般资料 选取2010年1月～2011年1月我科住院的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者30例，男25例，女5例，平均年龄45岁。诊断符合2005年修订的《慢性乙型肝炎防治指南》的标准[4]。入院时均未给予抗病毒治疗。均无肝性脑病、消化道出血和电解质紊乱。将患者随机分为两组，两组入院时血清胆红素（SB）、凝血酶原活动度（PTA）、白蛋白（ALB）和HBV DNA定量等方面经统计学处理，差异无显著性（P＞0.05）。

二、治疗方法 两组均给予促肝细胞生长素，输新鲜血浆、白蛋白，应用利尿剂，预防并发症等。治疗组加用恩替卡韦胶囊（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司）0.5mg口服，每日1次，观察1年。

三、观察指标 采用迪瑞Cs-800B全自动生化分析仪检测肝功能；常规检测血常规、凝血功能指标；应用荧光定量PCR法（罗氏公司 Lightcycler荧光定量PCR分析仪和上海复兴实业公司提供的试剂盒）检测HBV DNA。

四、统计学方法 采用x2检验和U检验，P＜0.05为差异有显著性。

结果

一、两组患者治疗12周和52周血生化指标的比较 见表1。

表1 两组患者主要生化学指标（±s）的比较

表1 两组患者主要生化学指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PTA（%）治疗前 15 135.6±22.5 58.6±16.2 23.5±5.28 44.3±9.5治疗组12周 15 80.2±15.6① 50.2±15.3 32.7±1.3① 48.4±10.352周 14 33.6±20.1① 37.2±15.9 34.9±1.9① 55.6±14.8①治疗前 15 145.1±20.5 60.2±18.9 28.3±1.7 45.1±10.7对照组12 周 14 130.3±13.5 55.7±16.2 29.6±1.6 46.3±12.452 周 8 110.6±20.4 50.8±19.4 30.8±1.8 48.3±12.8

二、患者转归 在治疗52周时，治疗组死亡1例（6.7%）；对照组有10例患者病情反复发作，其中7例（46.7%，P＜0.05）病情进行性恶化，最终死于上消化道出血和肝肾综合征等严重并发症。

讨论

慢性乙型肝炎可向肝硬化发展[5，6]。其发生机制为感染的HBV在肝细胞内持续复制，通过机体的免疫机制导致肝组织内淋巴细胞浸润，释放大量细胞因子及炎性介质，在清除病毒的同时使肝细胞变性坏死，病变反复，持续发展使肝实质不断被破坏，纤维组织增生，胶原沉积，肝细胞再生结节形成，最后形成肝硬化，由代偿期进展至失代偿期。失代偿期肝硬化属于肝病的晚期，并发症多，预后差。有报道5年生存率仅为14%，其中有乙型肝炎病毒复制的患者病情进展更快，病死率更高，肝移植是最好的治疗方法。但是大部分患者受条件限制不能进行肝移植，而内科综合治疗很难阻止病情进展。因此，乙型肝炎肝硬化应给予病因治疗，以保护正常的肝组织避免继续被破坏。当前，指南推荐该病需在内科综合治疗的基础上加用抗病毒治疗[7，8]。所以，失代偿期肝硬化治疗的关键是持续抑制HBV复制[9]，改善肝功能，降低并发症的发生[10]。

现已证实，HBV持续复制可使肝脏炎症反应持续存在，是乙型肝炎肝硬化发生、发展及癌变的促发因素，而抑制病毒复制则可能使病变处于静息状态或停止发展[11，12]。干扰素应用是禁忌，核苷类药品疗效肯定。恩替卡韦作为一个获批准的口服抗HBV药物，是目前最强的抗病毒药物[13]，抗病毒活性比其它核苷类似物强300倍以上，抑制病毒的能力优于同类药物[14]，而且其耐药率远低于其它核苷类药物，是治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的良好选择[15]。恩替卡韦作用于乙型肝炎病毒复制的启动、逆转录和DNA正链合成，阻断HBV复制，从而避免受HBV感染的肝细胞继续发生免疫损伤。

ETV具有很强的抗HBV作用，对HBV DNA复制的起始、逆转录和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用，作用靶子是HBV DNA聚合酶和逆转录酶，通过抑制这些酶，从而抑制前基因RNA逆转录复制HBV DNA负链，进而抑制正链的合成，从而阻断HBV DNA的装配和延伸。ETV经口服吸收进入肝细胞后，通过磷酸化作用形成单磷酸盐、二磷酸盐和三磷酸盐，它们（主要为ETV三磷酸盐）是ETV在肝细胞内抑制HBV DNA聚合酶的活性形式。恩替卡韦三磷酸的半衰期为14～15h，作用较持久。对HBV DNA的起始、逆转录复制负链和正链合成3个步骤的平均抑制浓度分别为0.30，0.32和0.18nmol.L-1，而三磷酸拉米呋啶的平均抑制浓度分别为＞400，1.44和3.94nmol.L-1。三磷酸恩替卡韦对HBV野生株的半数抑制浓度（IC50）为（0.43±0.06）nmol.L-1，对YMDD变异株M550V，L526M和V5531的ICSo分别为（4.2±1.3），（0.67±0.09）和（0.54±0.08）nmol.L-1。ETV比其他核苷类似物，如LAM和泛昔洛韦等更易磷酸化，而这可能是其对HBV有高活性的原因之一。ETV口服吸收良好，生物利用度高，达峰时间（Tmax，中位数）为0.63～1h。口服0.5mg后峰浓度（Cmax）为 4.3～6.7ng.mL.L-1，Auc 为 15～17.8ng.h-1.ml-1，肾清除率（CL）为 360.03～376.37mL.min-1。在 0.1～1mg剂量范围内，在服药后5～10d达到稳态分布，Auc和Cmax与剂量呈线性关系，CL和Tmax与剂量无关。多剂给药，稳态时Auc与首剂时Auc之比约为≥2，按此累积比计算，ETV的有效血浆半衰期为20～24h。进食会降低ETV血药浓度的峰值，特别是高脂餐可使Cmax下降51%，Auc下降21%。

在本研究中，治疗12周和52周时，治疗组患者ALT水平低于对照组，Alb及PTA（%）水平高于对照组。本组资料表明，联合应用恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化1年后疗效显著，能明显改善肝功能，改善患者生活质量，延长其生存期。治疗52周未见耐药发生，且对恩替卡韦耐受性良好，未见明显的不良反应。所以对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，为了迅速控制肝脏病情，防止出现肝功能进一步恶化，在患者知情同意基础上应用恩替卡韦，起效快，作用强，崦且降低了耐药风险，从而提高生活质量延长生存时间。恩替卡韦长期治疗不仅可持续抑制HBV DNA复制，同时患者可获得组织学持续改善和肝纤维化的逆转。对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者应终身服药，其远期疗效还有待进一步探讨。

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