阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定治疗失效的慢性乙型肝炎疗效分析

陈启胜 于文虎 许春仿

拉米夫定是第一个批准用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的核苷类食物，具有口服吸收完全、半衰期长、不良反应小和迅速抑制HBV复制等优点，但长期服用拉米夫定后，部分病例产生病毒变异，易致耐药率升高，造成病毒学和生化学突破。针对拉米夫定治疗后出现耐药问题，目前各国抗病毒治疗指南均建议联合或更换阿德福韦酯治疗[1-2]。阿德福韦酯不仅对HBV野毒株有效，对拉米夫定耐药的HBV变异株也有显著的抑制作用。在临床上，阿德福韦酯已广泛应用于治疗对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者。本研究采用阿德福韦酯联合拉米夫定对27例拉米夫定耐药的CHB患者进行抗病毒治疗，我们分析了两药联合抗病毒治疗对拉米夫定耐药患者的疗效，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择 2006年5月～2008年9月在我院住院及门诊治疗的慢性乙型肝炎患者46例，男性36例，女性10例，年龄为18～64岁，平均年龄36.7±14.8岁。诊断均符合2000年西安第10次全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的标准[3]。46例患者均有慢性HBV感染史，经拉米夫定治疗9个月以上，在初始治疗有效应答的情况下，连续2次（间隔1个月）检测HBV DNA水平又复阳性，并伴有ALT再次升高，经YMDD变异检测为阳性。排除甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化和肝细胞癌患者。

二、治疗方法 将患者分为两组，一组给予阿德福韦酯（贺维力，葛兰素史克制药公司）10mg口服，1次/d和拉米夫定（贺普丁，葛兰素史克制药公司）100mg口服，1次/d，观察2年；另一组给予阿德福韦酯 10mg口服，1次/d和拉米夫定100mg口服，1次/d，治疗3个月，以后单用阿德福韦酯治疗2年。

三、观察项目 采用ELASA法检测HBV M（上海科华生物工程股份有限公司）；采用荧光定量PCR法（广州达安公司）检测HBV DNA；采用日立7020型全自动生化仪检测生化指标。标本送华中科技大学同济医学院附属同济医院检测基因耐药位点。

四、统计学方法 计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、两组患者治疗后血清ALT复常率的比较 两组在治疗6个月、12个月和18个月比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，表 1）。

表1 两组治疗后ALT复常情况（%）的比较

二、两组患者治疗后血清HBV DNA阴转率比较 两组在 12个月（P＜0.05）、18个月（P＜0.05）和 24个月（P＜0.01）比较，差异有统计学意义。

表2 两组治疗后HBV DNA阴转率（%）的比较

三、两组患者耐药情况的比较 11例联用组患者在治疗2年末血清HBV DNA未转阴，其中1例在联合治疗18个月时查出rtV173I+rtL180M+rtN236T多位点突变；ADV治疗组有7例在2年末HBV DNA未转阴，其中1例在治疗12月时检出rtL180M+rtM240V+rtA181V突变，另1例在18月时检测出rtV173I+rtN236T突变。两组病例病毒基因突变率无统计学差异。

四、两组血清学转换情况的比较 在联用组有19例HBeAg阳性患者，在治疗6个月、12个月和24个月HBeAg阴转率分别为 15.8%（3/19）、36.8%（7/19）和 42.1（8/19），在对照组有15例HBeAg阳性患者，HBeAg阴转率分别为13.3%（2/17）、26.8%（4/15）和 33.3%（5/15），两组比较无统计学意义。

五、不良反应 所有患者尿常规及血清肌酐水平均未见异常变化。

讨论

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，可使血清HBV DNA水平迅速降低，HBeAg/抗-HBe血清转换，大多数患者的肝功能显著改善[4-5]，拉米夫定不能清除HBVcccDNA，长期服用易产生耐药病毒株感染，使肝功能受损[6]。随着拉米夫定应用时间的延长，患者发生病毒耐药变异的比例增高，其第1、2、3、4年发生率分别为14%、38%、49%、66%[7]。某些拉米夫定耐药患者出现肝病病情加重或者发展成重型肝炎[8]。因此，拉米夫定耐药后的处理是临床面临的重要问题之一。使用拉米夫定治疗期间HBV聚合酶的rtM204V或rtM204V变异是引起耐药的一个直接因素。阿德福韦酯已成为公认的抗HBV治疗用药，Peters等[9]报道一项评价阿德福韦酯对拉米夫定耐药患者疗效的随机、双盲、对照试验的结果表明，采用阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗均可产生较强的抗病毒作用，取得了病毒学和生化学应答。阿德福韦酯在体内迅速代谢为母体药物阿德福韦，阿德福韦酯与拉米夫定的区别在于阿德福韦酯本身含有磷酸基，在转化过程中不依赖于核苷酸酶。因此，阿德福韦酯在多种细胞内具有较强的活性[10]。由于其作用于DNA多聚酶的不同靶点，抗病毒作用位点也就不同于拉米夫定。因此，阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药性。2004年拉米夫定临床应用专家共识提出，对拉米夫定耐药的患者改用或联用阿德福韦酯治疗有效。但临床上拉米夫定耐药的患者停用拉米夫定再单用阿德福韦酯，也可能在前12周出现ALT反跳[11]，故我们在治疗上采用先联合应用两药3个月，以防病情加重。

本研究结果显示，联用组患者血清ALT复常率和HBV DNA阴转率高于阿德福韦酯组。目前，已经认识到单用阿德福韦酯可增加耐药的发生。据Lampertico等[12]研究报道，联合应用拉米夫定可降低阿德福韦耐药的发生，推测是由于继续应用拉米夫定治疗可有效抑制HBV野生株的复制，而单用阿德福韦治疗对野生株的抑制作用较弱，野生株的复制能力可能强于YMDD变异株。

我们的观察表明，阿德福韦酯在治疗拉米夫定耐药的患者时，具有良好的安全性，两药可长期联用，以取得更好的抗病毒治疗效果。

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