恩替卡韦联合川芎嗪治疗慢性乙型重型肝炎疗效观察

龚元英

慢性乙型重型肝炎是病毒性肝炎中常见的严重临床类型，占重型肝炎的80%以上，主要病理生理改变是机体免疫功能改变和肝细胞大量坏死导致的肝功能衰竭[1]，而在重型肝炎发生过程中，肝炎病毒是起启动作用，持续的病理损伤是病情发展的关键。其病情凶险，进展迅速，病死率高，常规内科治疗疗效差[2]。随着对慢性乙型重型肝炎发病机制研究的深入，人们逐渐认识到在内科综合护肝治疗的基础上，早期积极改善肝脏微循环，抑制病毒可能使病变静息而终止其继续发展[3]。我们采用恩替卡韦联合川芎嗪治疗慢性乙型重型肝炎40例，取得较好疗效，现报告如下。

资料与方法

一、临床资料 自2007年1月～2011年1月在我科住院治疗的慢性乙型重型肝炎患者72例，男性64例，女性8例，年龄17～69岁，平均年龄43.5岁。诊断符合2000年中华医学会西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》的标准[4]，所有病例HBV DNA均阳性，除外其他病毒重叠感染。将72例患者随机分为联合用药组40例和对照组32例，两组患者在性别、年龄、临床表现、实验室检查指标等方面经统计学分析，均无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

二、治疗方法 对照组患者给予甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽、维生素K1、岩黄连（广西河丰药业）、促肝细胞生长素及间断应用血浆和白蛋白等治疗；治疗组在对照组基础上加用恩替卡韦（上海百时美施贵宝公司）0.5mg口服，1次/d，川芎嗪注射液（天舒通，湖南中南科伦）120mg加入5%葡萄糖注射液250ml中静脉滴注，1次/d，疗程6周以上。

三、观察指标 采用全自动生化分析仪检测肝功能（上海科华生物公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（深圳匹基生物有限公司）；采用北京美康百泰医药科技有限公司试剂检测凝血酶原时间。

结果

一、两组患者治疗前后生化指标的比较 见表1。

表1 两组患者治疗前后生化指标（±s）的比较

表1 两组患者治疗前后生化指标（±s）的比较

与对照组比，①P＜0.05，②P＜0.01

PT（S）治疗组 治疗前 40 253.4±34.5 682.5±67.8 475.5±52.3 30.4±2.9 27.3±4.72周 197.4±38.1 241.6±47.1① 274.5±41.6① 28.9±3.4 22.4±5.94周 117.9±27.6② 120.3±22.0② 137.4±28.1② 33.5±4.9② 15.2±4.1①6周 58.3±30.6② 49.8±18.4② 46.9±15.7② 36.5±5.3② 12.7±3.9②对照组 治疗前 32 249.1±35.3 668.6±65.4 468.8±51.2 30.9±3.3 27.1±4.52 周 201.5±35.6 267.3±49.3 298.5±51.7 28.0±3.5 23.7±6.54 周 151.9±28.7 143.8±31.3 161.3±37.5 30.5±3.7 17.9±6.36 周 97.3±56.2 83.9±20.1 87.8±20.3 32.2±4.2 15.8±4.2时间 例数TBIL（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）

二、两组治疗前后HBV DNA变化情况 治疗组治疗前血清HBV DNA载量为5.97±1.87lgcopies/ml，对照组为5.96±1.85lgcopies/ml（t=0.0204，P＞0.05）；治疗组治疗4周后血清HBV DNA载量为3.66±1.57lgcopies/ml，对照组为 5.41±3.1lgcopies/ml（t＝3.109，P＜0.01）；治疗组治疗 6 周后血清HBV DNA载量为2.38±1.23lgcopies/ml，对照组为 4.87±1.79lgcopies/ml（t＝6.551，P＜0.01）。

三、转归 治疗组平均治疗46.5±12.4天，对照组为59.3±17.2天（P＜0.01）；治疗组好转 37例，自动出院 1例，死亡2例（5.0%），对照组好转26例，自动出院1例，死亡5例（15.6%）。

四、不良反应 治疗组和对照组均无明显的不良反应发生。

讨论

慢性重型肝炎发病机制主要是由原发性免疫病理损伤和继发性肝内微循环障碍所致，而HBV复制诱导机体产生的免疫病理反应是其发病机制的主要环节[5]。因此，若能快速抑制HBV复制，可能减少免疫病理反应的发生，从而有效阻断病情发展。应用核苷类似物治疗是慢性重型肝炎抗病毒治疗的最佳选择。临床研究证明，恩替卡韦是强效的核苷类似物，耐药率低[6-8]。恩替卡韦是新一代抗病毒药物，为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用。恩替卡韦三磷酸盐通过HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，从而抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的三种活性：①抑制HBV多聚酶的启动；②抑制前基因组mRNA逆转录负链的形成；③抑制HBV DNA正链的形成，是目前抑制乙肝病毒复制作用最强的核苷类药物[9]。

川芎，为伞形科蒿木属植物的根茎，性辛、温，辛香行散，温通血脉，活血行气，消散淤血，祛风止痛。川芎嗪是由川芎的根茎提取的有效成份，学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，为吡嗪类生物碱。川芎嗪注射液可提高肝细胞抗氧化能力，具有抗肝细胞损伤与抗脂质过氧化的作用；早期的肝细胞损伤可以导致肝星状细胞（HSC）的活化，肝细胞的损伤和星状细胞的激活，两者关系紧密，而川芎嗪具有活血化淤、抗血小板凝聚、改善微循环、抗氧化及保护肝组织细胞的作用。川芎嗪可直接清除具有细胞毒性作用的自由基，抗脂质过氧化，还具有抑制成纤维细胞分裂、增殖的作用，从而起到抗组织损伤和防治纤维化作用[10]。实验证明[11]，川芎嗪能降低肝纤维化大鼠的血清转氨酶，肝组织中丙二醛及透明质酸的水平，提高肝组织超氧化物歧化酶（SOD）的活性，降低血清及组织中丙二醛含量，显著减轻肝脏胶原纤维增生程度，防止和延缓实验性肝纤维化作用，表明川芎嗪的抗脂质过氧化作用可能在防治HSC8活化和增殖中具有重要意义。川芎嗪可抑制肝细胞的凋亡，在TGF—β1诱导细胞凋亡的过程中，Caspase家族也是调控细胞凋亡的关键分子，刘梁英等[12]研究证明，川芎嗪对细胞Caspase3蛋白的表达均有下调作用，通过下调Caspase3的表达来抑制肝细胞凋亡。同时通过抑制血栓素合成酶，增加肝脏微循环血流量及血氧供应，促进游离脂肪酸的代谢，具有保护肝细胞作用[13]。有资料表明，川芎嗪具有钙离子拮抗作用，能松驰平滑肌细胞，扩张血管，降低门静脉阻力[14]。

恩替卡韦救治重型肝炎的生存率可高达80%～96.9%[15]。本组资料显示，治疗组经恩替卡韦联合川芎嗪治疗6周后，患者HBV DNA水平明显下降，肝功能各项指标明显改善，明显优于对照组，说明恩替卡韦能快速抑制HBV复制，川芎嗪能减轻肝细胞炎症反应，促进肝细胞再生，有利于肝细胞恢复，且安全、可靠。

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