慢性阻塞性肺病急性加重期合并侵袭性肺曲霉菌病的危险因素分析

宋宁 史金英 李艳肖 柴书坤 耿江辉

近年来，侵袭性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)的发病率逐渐增高，已经成为免疫功能低下患者致死率高的主要原因。慢性阻塞性肺病急性加重期(chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者并发IPA的病例并不少见［1-3］。IPA患者的临床表现缺乏特异性，早期诊治极为困难，预后极差，据报道 COPD并发 IPA患者的病死率接近100%。因此，探讨AECOPD并发IPA的危险因素，预防IPA的发生改善预后意义重大。本研究旨在探讨AECOPD患者并发IPA的危险因素，为临床积极防治AECOPD并发IPA提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月至2011年9月我院呼吸科因AECOPD住院合并侵袭性肺曲霉菌病患者35例为研究组:其中男26例，女9例;年龄51～78岁，平均年龄(65±8)岁。随机选择同期呼吸科因AECOPD住院无侵袭性肺曲霉菌病的患者50例作为对照组，其中男35例，女15例;年龄50～79岁，平均年龄(68±8)岁。

1.2 病原菌检测方法 清晨清水漱口后，第一口痰弃去，收集经拍背或深吸气后咳出的痰，连续3 d取晨痰，置于无菌器皿内15min内送检，高倍镜下WBC＞10个或看到柱状上皮细胞为合格痰，连续3次深部痰培养为同一种真菌，判定为结果阳性。

1.3 影像学及其他检查 条件允许时，尽早行胸部CT检查，并动态监测胸部X线片(1周至少2次胸片检查)变化;病情允许者尽早行纤维支气管镜检查，收集支气管肺泡灌洗液(BALF)行真菌培养及GM检测。

1.4 血标本采集及检测 所有患者每周采血两次，空腹采集外周血3ml，24 h内离心分离出血清，－20℃保存，待检。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清半乳甘露聚糖，严格按照说明书操作。血清GM检测以分光光度值比值≥0.5为阳性界值。

1.5 诊断标准 COPD诊断符合中华医学会2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》［4］。IPA的诊断根据2007年Bulpa提出的有关COPD合并IPA的诊断标准［1］将IPA诊断分为确诊、临床诊断、疑诊及定植:(1)确诊(Proven IPA):对＜3个月的肺部病变行针吸活检或尸检，经病理组织学或细胞学检查显示曲霉菌菌丝生长及相关组织破坏，并伴有下列3项之一者:①下呼吸道标本曲霉菌培养阳性;②血清曲霉菌抗原或抗体检测阳性;③标本直接镜检发现曲霉菌菌丝或分子免疫学呈阳性。(2)临床诊断(Probable IPA):经过治疗的重度COPD患者(GOLD分级为Ⅲ或Ⅳ级)，呼吸困难进行性加重，胸部影像学(X线胸片或胸部CT，＜3个月)进行性加重，并伴有下列任一项者:①下呼吸道标本曲霉菌培养或显微镜检阳性;②血清曲霉菌抗体阳性;③血清半乳甘露聚糖检测连续2次阳性。(3)疑诊(Possible IPA):接受治疗的重度COPD(GOLD分级为Ⅲ或Ⅳ级)患者，近期呼吸困难加重，胸部影像学(X线胸片或胸部CT，＜3个月)进行性加重，而下呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或显微镜检查及血清学检查阴性;(4)曲霉菌定植(Colonisation):COPD患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳性，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影。

1.6 观察指标 观察指标包括年龄、性别、使用抗生素时间、使用糖皮质激素时间、机械通气时间、肾功能、是否合并糖尿病、低蛋白血症及呼吸衰竭、抗菌药物应用时间等。

1.7 统计学分析应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以表示，采用两个独立样本的t检验进行分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影像(CT和X线)特征 X线胸片特征:发生支气管炎样改变10例次，肺炎实变影16例次，空洞3例次，团块影8例次，支气管肺炎改变20例。CT特征:发生团块影11例次，空洞10例次，支气管炎5例次，肺炎实变影15例次，结节晕轮征6例次。

2.2 半乳甘露聚糖抗原 研究组半乳甘露聚糖抗原阳性率100%。

2.3 2组单危险因素分析 2组患者的年龄和性别分布差异无统计学意义(P＞0.05)。研究组长期使用糖皮质激素(＞2周)、糖尿病、呼衰和机械通气的患者比率及抗生素的使用天数均明显高于对照组(P＜0.01)，而血白蛋白的测量值明显低于对照组(P＜0.01)。研究组侵入性操作、住院时间及入住ICU例数均明显高于较对照组(P＜0.05)，肾功能不全患者的比率在2组中差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 COPD合并侵袭性肺曲霉菌病的单危险因素分析

3 讨论

IPA是曲霉菌侵入肺组织引起的深部真菌感染性疾病，主要发生在免疫抑制人群［5］。近年来由于营养不良、长期应用皮质激素和广谱抗生素等诸多因素，使AECOPD患者发生侵袭性肺曲霉菌病的几率不断增加［6］，且预后极差，病死率约50%～100%［7］。因此，积极预防AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病的发生意义重大。本研究通过单因素分析探讨COPD合并侵袭性肺曲霉菌病的危险因素，为临床积极预防肺曲霉菌病提供经验及依据。

本组研究发现，长期使用广谱抗生素及激素、低蛋白血症、糖尿病、吸烟、侵入性操作及住院时间与AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病的发生密切相关。

广谱抗生素的应用，可以改变患者正常的微生态环境，干扰了维生素的代谢，导致致病菌大量繁殖，促进了真菌的生长，大剂量及频繁的用药又削弱了患者的抵抗力，是真菌感染的最主要的外部诱因之一［8］。研究表明，患者发生霉菌定植也可能与入院早期的抗生素治疗以及入院前1个月的激素治疗相关［9］。因此，依据病原学结果针对性的合理使用抗菌药物，避免多种广谱抗生素的滥用，以降低细菌耐药性的产生，降低药物的副作用，有可能减少AECOPD侵袭性肺曲霉菌病的发生。

长期大量糖皮质激素的应用与AECOPD侵袭性肺曲霉菌病的发生密切相关。长期大量激素的使用造成免疫功能下降，使免疫监视及白细胞对细菌吞噬，清除功能下降，易发生不易控制的感染。Samarakoon等［3］对65例AECOPD合并IPA患者行回顾分析显示，75%的患者有长期全身激素治疗史，8%的患者仅有接受吸入皮质激素治疗的病史。本研究显示AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病患者中有71.43%的患者有长期应用糖皮质激素治疗史，与COPD未发生曲霉菌感染患者相比具有显著性差异(P ＜0.05)，这与文献报道［3］一致。

另外，低蛋白血症也是AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病发生的危险因素之一。本研究结果显示AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病患者血清白蛋白水平明显低于无曲霉菌感染的患者，说明低蛋白血症与AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病的发生密切相关。低蛋白血症损害机体的免疫功能，包括细胞免疫和体液免疫［10］，削弱肺泡巨噬细胞和中性粒细胞的杀菌能力，减少气道粘蛋白的生成，使肺泡及支气管上皮的修复功能受损，降低呼吸系统防御功能，导致曲霉菌感染的发生，而且糖尿病、长期抗生素及激素应用、感染及机械通气等均不同程度的影响患者的免疫功能及营养不良。因此，对于AECOPD患者积极纠正机体的营养状况，改善患者的免疫力，尽可能的减少有创操作，避免院内感染，是预防AECOPD并发侵袭性肺曲霉菌病的关键。

总之，AECOPD合并侵袭性肺曲霉菌病预后极差，病死率极高，给社会和患者带来极大的精神和经济负担，为此积极控制COPD合并侵袭性肺曲霉菌病的危险因素是避免及减低AECOPD继发侵袭性肺曲霉菌病的重中之重。

1 Bulpa P，Dive A，Sibille Y.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Eur Respir J，2007，30:782-800.

2 詹庆元，贺航咏，董朝晖，等.重症慢性呼吸道疾病合并侵袭性肺典霉病的临床特点.中华结核和呼吸杂志，2008，31:282-286.

3 Samarakoon P，Soubani AO.Invasive pulmonary aspergillosis in patients with COPD:a report of five cases and systematic review of the literature.Chron Respir Dis，2008，5:19-27.

4 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版).继续医学教育，2007，21:31-42.

5 李志强，邱方.临床诊断侵袭性肺曲霉菌病相关危险因素分析.第三军医大学学报，2009，31:179-180.

6 林英翔，张鸿，贺航，等.慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵袭性肺曲霉菌病的临床分析.国际呼吸杂志，2009，29:515-518.

7 Segal BH，Walsh TJ.Current approaches to diagnosis and treatment of invasive aspergillosis.Am J Respir Crit Care Med，2006，173:707-717.

8 宋莉红.慢性阻塞性肺疾病急性加重继发肺部真菌感染的相关危险因素分析.临床和实验医学杂志，2010，9:1795-1796.

9 Muquim A，Dial S，Menzies D.Invasive aspergillosis inpatients with chronic obstructive pulmonary diseases.Can Respir J，2005，12:199-204.

10 朱芳，仇铁锋.低蛋白血症与慢性阻塞性肺疾病伴发急性呼吸衰竭预后的关系.实用临床医学，2009，10:27-30.