症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者纤维蛋白原调治研究

王连芹 刘海花 王玉 彭红兵 李俊青 王云 宁海春

纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)作为第一凝血因子具有参与动脉粥样硬化(artery atherosclerosis，AS)、血小板活化、炎症反应和血栓形成等病理过程，是导致脑动脉狭窄的主要病理生理基础。症状性脑动脉狭窄主要临床表现为脑梗死(cerebral infraction，CI)、TIA，占据脑血管病的70%以上。目前研究表明Fib水平升高与脑动脉狭窄程度有关，是造成症状性脑动脉狭窄发生和发展的重要原因［1］，为此，本研究通过对症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者进行Fib调治观察，探索理想Fib目标调治水平，以达到临床最好效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2002年1月至2008年1月，邢台市脑血管病治疗中心收治动脉粥样硬化性初发(发病2周以内)症状性脑动脉狭窄、年龄41～70岁患者1126 例，其中短暂性脑缺血发作(TIA)389例，脑梗死737例，均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的“各类脑血管病诊断要点”，并经头颅CT或MRI检查确诊;据CT脑血管造影(CTA)、数字减影全脑血管造影(DSA)、颈部血管彩色超声、经颅多普勒超声(TCD)，证实责任脑动脉狭窄、极高危患者［2］，所有入选患者入院前均未行降纤治疗。排除脑、心血管病血管内介入治疗者、重残性脑梗死者(Oxford残疾量表＞3级)、相应的脑动脉狭窄几近完全闭塞者;严重肝肾功能损害、活动性肺结核者;有凝血机制障碍、出血倾向、消化性溃疡等;孕妇或哺乳期女性及对所用的药物过敏者;年龄＜40岁或＞70岁者。将入选患者随机分为治疗组787例，男486例，女301例;年龄41～70岁，平均年龄(61.6 ±7.3)岁;对照组339例，男210例，女129例;年龄40～70岁，平均年龄(60.5 ±8.3)岁。2 组性别比、年龄、TIA、脑梗死、危险因素和责任脑动脉狭窄度之间差异均无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:入选患者Fib调治方法分为2个层次目标Fib水平，治疗组:急性期Fib维持在2.0～2.4 g/L，选用药物为注射用纤溶酶(四环药业);30 d后应用复方丹参滴丸(天津天士力制药)，将Fib维持在2.5～2.9 g/L，使Fib水平长期维持达标。在长期二级预防中，根据Fib水平值进行调治，必要时短期内可选择注射用纤溶酶。对照组:方法同治疗组，使Fib水平维持在1.3 g/L以下水平［3］。如有不良反应发生，2组处理原则相同;其他诸如调治血压、血脂、血糖和联合抗血小板等治疗2组相同。

1.2.2 定期随访:随访2组相关病情，进行血常规、凝血指标、肝肾功能、尿粪常规及粪潜血等测定，及时调整用药，以维持相应的Fib最佳目标值。

1.2.3 观察指标:观察治疗后3年、5年患者的健康功能水平、不良反应、终点事件(包括脑梗死发生、复发，心脏事件，死亡)。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，等级资料比较采用秩和检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 功能健康水平 2组治疗前功能健康水平差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗组治疗后3年和5年功能健康水平均高于对照组﹙P ＜0.05)。见表1。

表1 治疗前后及治疗后3、5年功能健康水平比较 例

2.2 不良反应 不良反应中出血性表现，治疗组明显较对照组低，2组差异有统计学意义(P ＜0.01)，对肝功能的影响治疗组较对照组小(P＜0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较 例(%)

2.3 终点事件 治疗组治疗后3年和5年脑梗死发生与复发率、心脏事件明显低于对照组(P＜0.01)，5年总病死率低于对照组(P ＜0.05)。见表3。

表3 2组终点事件比较 例(%)

2.4 依从性 治疗组未能坚持治疗者42例(5.3%)，对照组未能坚持治疗者46例(13.6%)，对照组退出率明显高于治疗组(χ2=50.616，P ＜0.01)。

3 讨论

目前症状性脑动脉狭窄患者最有效的治疗方法是血管内支架植入术，但90%的患者由于各种原因不能进行该项治疗［4］。因此不能行支架治疗的急性缺血性脑卒中患者，在对其传统危险因素干预治疗的同时，降纤治疗也已广泛受到重视，且在二级预防中Fib水平备受关注。Fib是肝脏合成的一种糖基化蛋白，在AS发生、发展过程中起关键性作用，可沉积于血管内皮改变其通透性，且增加LDL-C在内皮下聚集、氧化修饰。沉积于血管内膜基质内的Fib和氧化低密度脂蛋白刺激血管平滑肌细胞增殖并向内膜迁移，最终导致AS斑块和血栓形成［5］，研究已表明降低凝血活性和抗纤溶活性，可以有效地预防血栓形成和使已形成的血栓溶解［6］，但在临床工作中降纤治疗时，Fib控制范围，目前尚无统一标准，本研究对症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者的Fib进行探索性调治，经十多年临床探索，找到了对Fib个体化分层调治技术，在发病急性期采用纤溶酶调治Fib，以达到维持Fib的最佳目标值;据以往研究复方丹参滴丸能提高纤维蛋白酶溶解性［7］，在缩小动脉粥样硬化斑块中也发挥重要作用，因此，又摸索出了30 d后调治Fib的理想目标值，主要是应用复方丹参滴丸，在临床实施后获得了良好的效果。

Gonzalez-conejero等［8］认为Fib是观察脑卒中患者预后一个很好的指标，所以加强Fib功能的了解，开展个体化Fib水平进行降纤临床药物研究是目前迫切的任务［9］。本研究对治疗患者进行了3年、5年不同时期随访，结果显示:研究中急性期将Fib水平调治在2.0～2.4 g/L的目标值，与既往研究Fib降至1.3 g/L以下相比，不良反应中各种出血性表现治疗组明显低于对照组，2组差异有统计学意义(P＜0.01);治疗30 d后Fib水平维持在2.5～2.9 g/L安全范围的目标值，在长期二级预防中根据Fib水平值进行调治，随访结果显示:治疗后3年和5年功能健康水平均高于对照组(P＜0.05)，脑梗死发生与复发率、心脏事件及5年总病死率明显低于对照组(P＜0.01)，说明在相同治疗条件下，治疗组对Fib水平进行干预有明显的远期疗效，与国内研究症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者发病急性期、30 d后Fib水平调治目标值范围相一致［4］;进一步证实:本研究Fib水平调治范围非常合理、安全，临床效果显著，且不良反应少，同时也说明患者依从性良好。Rothwell等［10］认为Fib的较高水平是缺血性脑血管病新的危险因素，因此本研究创造出了调治Fib的新技术，是症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者治疗上的一个新突破点，也是治疗的理想靶点。

综上所述，高Fib水平不仅可以促进动脉粥样硬化发展，还可以加速血栓前状态，同时也是脑梗死进展中不可忽视的因素之一，而且高Fib水平还可抑制外周神经再生，使脑血管功能失调导致老年痴呆，同时脑功能水平明显下降。所以，在缺血性脑血管病二级预防中，临床上应高度重视Fib的调治至关重要。我们研究出了对症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者进行个体化Fib两个层次最佳目标调治，并长期维持目标值，在临床可行、实用、效果显著、安全、无明显副作用，易于广泛推广，广大患者获益。

1 王连芹，魏玉清，宁海春，等.症状性颈动脉狭窄与纤维蛋白原水平相关研究.临床荟萃，2011，26:1765-1767.

2 O’Regan C，Wu P，Arora P，et al.Stain therapy in stroke Prevention:a meta-analysis involving 121000 patients.Am J Med，2008，121:24-33.

3 刘春风.血浆纤维蛋白原与动脉粥样硬化:值得关注的缺血性卒中治疗靶点.中国卒中杂志，2009，4:617-620.

4 王连芹，吉训明，魏玉清，等.症状性脑动脉狭窄未行支架植入患者多类药物一体化治疗的研究.临床荟萃，2011，26:1841-1848.

5 Ganotakis ES，Gazi IF，Papadakis JA，et al.The relationship between circulating fibrinogen and lipoprotein(a)levels in patients with primary dyslipidemia.Clin Appl Thromb Hemost，2007，13:35-42.

6 急性ST段抬高心肌梗死溶酸治疗中国专家共识组.急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗.中国专家共识(2009年版).中华内科杂志，2009，48:885-890.

7 王山岭，王丽霞，孙月和，等.复方丹参滴丸对不稳定型心绞痛患者血小板活化及纤溶活性的影响.中国心血管杂志，2003，8:354-356.

8 Gonzalez-conejero R，Fenandez-cadenas I，Juan A，et al.Role lf fibrinogen levels and factorⅫⅣV34L，polymorphism in thrombolytic therapy in stroke patients.Stroke，2006，37:2288-2293.

9 李瑞霞，张艳林，曹勇军.高纤维蛋白原.中国卒中杂志，2009，4:665-668.

10 Rothwell PM，Howard SC，Power DA，et al.Fibrinogen concen-tration and risk of ischemic stroke and acrte coronary events in 5112 patients with transient ischemic attack andminor ischemic stroke.Stroke，2004，35:2300-2305.