CYFRA21-1化疗前后变化早期评估进展期非小细胞肺癌化疗疗效的价值

赵同伟 卢丽琴 钦志泉 袁国荣 高 亮 陈永健 孙 馨 陈 韵

目前肺癌已经成为我国恶性肿瘤死因的第1位［1］。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的85%，70%的肺癌患者在确诊时已经是局部晚期或远处转移(Ⅲb/Ⅳ期)［2］。对于局部晚期或远处转移NSCLC患者，全身化疗是他们治疗的重要选择之一。目前化疗疗效评价系统(response evaluation criteria in solid tumors，RESIST)为评价体系，评价结果分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable diease，SD)和进展(progressive diease，PD)［3］。其中，疾病控制(diease control，DC)包括 CR、PR、SD 3 种评价，疗效评价为DC的患者继续使用原方案化疗，疗效评价为PD的患者需要调整治疗方案，给予二线治疗或姑息治疗。目前化疗疗效初次影像学评价往往在2个周期化疗后进行，也就是说评价为PD的患者调整治疗方案大多数在2个周期化疗后，徒然增加了该类患者化疗不良反应和经济负担，延误了治疗方案的调整，这也是影像学评价的缺陷之一。对于晚期NSCLC患者，如果化疗1个周期后能够早期预评价影像学DC，那么就可以早期检出PD患者，及时终止无效的化疗，有益于“活的更长、活的更好”的个体化治疗目的。细胞角蛋白19片段(cytokeratin 21 fragment，CYFRA21-1)是细胞角蛋白中间丝的亚单位，表达于上皮细胞和上皮细胞来源的恶性肿瘤细胞。研究发现CYFRA21-1在NSCLC中广泛表达，它具有预测手术、化疗、靶向治疗等治疗手段疗效和预后的作用［4～6］。本研究通过检测进展期NSCLC患者1个周期化疗前后CYFRA21-1水平变化来研究其在预评价肿瘤DC和预测PFS中的价值，国内尚未见同类研究。

材料与方法

1.一般资料:2009年4月～2011年4月在浙江省人民医院住院的进展期NSCLC患者。纳入标准:①病理或细胞学诊断明确，Ⅲb或Ⅳ期NSCLC患者;②既往未曾行抗肿瘤治疗;③GP方案化疗至少1周期以上;④病灶客观能评价;⑤病例资料完整，未失访;⑥化疗前、后CYFRA21-1检测数值中至少1项超过3.8ng/ml。排除标准:①化疗未完成1周期的;②合并脑转移;③年龄＞85岁。

2.方法:采用罗氏公司E170型MODULAR全自动电化学发光免疫分析仪检验血液样本，分别在化疗前1周内和第2周期化疗前1周内检测化疗前、化疗1周期后CYFRA21-1数值，结果以ng/ml表示，血清CYFRA21-1临界值为3.8ng/ml(浙江省人民医院检验中心提供)。CYFRA21-1变化:以CYFRA21-1变化率表示，CYFRA21-1变化率=(化疗前水平-1周期化疗后水平)/化疗前水平×100%。

3.疗效评价:根据RESIST1.1标准评价疗效，分为 CR、PR、SD和PD。化疗2周期后评价疗效，将CR+PR+SD定义为影像学DC，将PD定义为影像学PD。CR+PR+SD/总数=疾病控制率(diease control rate，DCR)。化疗前和第2周期化疗后4周进行相关的影像学检查以评价疗效。肿瘤无疾病进展时间(progression-free survival，PFS):从第1次化疗时间开始计算，直至影像学显示肿瘤PD为止的时间。采用住院、门诊和电话方式随访，随访截止时间是2011年8月31日。

4.统计学方法:采用受试者特征工作曲线(receiver operating characteristics curve，ROC)来评价CYFRA21-1变化率对于DC的预评价效能，根据Youdern指数来确定最佳变化阈值以判断DC;采用连续校正χ2检验或Fisher四格表精确检验判断各预后因子对于化疗疗效的影响，采用Logistic多因素风险回归和Spearman相关分析进一步分析对化疗疗效有影响的预后因子在化疗后DC预评价中的作用;采用Kaplanmeier法进行各预后因子对PFS影响的单因素生存分析，对PFS有影响的预后因子采用多因素COX多因素风险回归进一步分析。所有检验和P值均取双侧，规定P＜0.05有统计学意义。

结 果

1.患者临床特征:46例符合条件的局部晚期和转移性NSCLC患者纳入本研究。患者基线特征如下:男性33例(71.7%)，女性13例(28.3%)，中位年龄59.5(44～78)岁。体重变化者(下降＞5%)11例(23.9%)，体重未变化者(下降≤5%)35例(76.1%)。ECOG PS评分0～1和2分的分别有43例(93.5%)和3例(6.50%)。有吸烟史者24例(52.2%)，无吸烟史者22例(47.8%)。临床分期Ⅳ期和ⅢB期患者分别是39例(82.9%)和7例(17.1%)，周围型肺癌和中央型肺癌患者分别为30例(65.2%)和16例(34.8%)。非鳞癌患者23例(50.0%)，其中腺癌22例(47.8%)，大细胞癌1例(2.2%);鳞癌15例(32.6%)，诊断为NSCLC但未能进一步明确类型者8例(17.4%)。所有患者至少接受了1周期GP方案化疗，其中1～2周期19例(41.3%)，3～4周期17例(37.0%)，5～6周期 10例(21.7%)，中位化疗周期数3周期(1～6周期)。化疗疗效方面，PR患者18例(39.1%)，SD患者19例(41.3%)，PD患者9例(19.6%)，总的 DCR达80.4%。截止随访日期，已发生 PD患者 43例(93.5%)，未PD者3例(6.5%)。

2.CYFRA21-1变化率和影像学DC的关系:应用ROC曲线研究1周期化疗前后CYFRA21-1变化率在预评价影像学DC的评价效能。结果发现化疗前后CYFRA21-1变化率预评价影像学DC的ROC面积为0.796，当CYFRA21-1变化率为-16.6%时，Youdern指数最大，此时敏感度和特异度分别为91.9%和77.8%。定义当CYFRA21-1变化率≥-16.6%时称为CYFRA21-1变化阳性，预评价疗效DC;当CYFRA21-1变化率＜-16.6%时称为CYFRA21-1变化阴性，预评价疗效PD。ROC曲线见图1。

图1 化疗前后CYFRA21-1变化率预评价影像学DC的ROC曲线

3.影响影像学DC的单因素分析:CYFRA21-1变化(P＜0.01)和体重变化(P＜0.05)是有意义的预评价影像学DC的因子，而性别、PS评分、年龄、吸烟、临床分期、大体类型和病理学类型均和患者影像学DC无关(P＞0.05)。Logistic多因素风险回归分析知CYFRA21-1变化(OR=46.9，P＜0.01)和体重变化(OR=0.0760，P＜0.05)均是预评价影像学评价DC的独立预评价因子，Spearman相关分析知CYFRA21-1变化和影像学DC呈明显正相关(r=0.670，P＜0.01)。

4.各因素对化疗的PFS预后生存分析(表1):CYFRA21-1变化阳性患者的PFS明显长于阴性患者(中位值分别是5.84个月和1.21个月，P＜0.01)，预后更佳。除了CYFRA21-1变化外，影像学评价DC、体重变化、化疗周期数也是影响患者PFS预后的重要因子(P＜0.01)，而年龄、性别、PS评分、大体分型、病理类型、临床分期均与PFS预后无关(P＞0.05)。CYFRA21-1变化对PFS影响的生存曲线见图2。

5.COX多因素风险回归分析:将单因素分析有统计学意义的4项因子进行COX多因素风险回归分析，结果知 CYFRA21-1变化(HR=0.506，P＞0.05)不是预测PFS的独立预后因子，影像学评价DC(HR=0.020，P ＜0.01)、体重变化 (HR=5.29，P＜0.01)和化疗周期数(HR=0.583，P＜0.05)均是预测PFS的独立预后因子。

讨 论

CYFRA21-1水平和NSCLC的研究中，既往主要集中在CYFRA21-1基础水平对治疗的疗效和预后评估方面，多数研究提示不管分期如何治疗前CYFRA21-1高水平均是不良预后因子［7］。CYFRA21-1化疗前后变化来评价化疗疗效方面的研究中，主要集中在CYFRA21-1变化评价有效(objective response，OR)方面，2个周期前后CYFRA21-1变化率来评价化疗疗效研究较多，1周期CYFRA21-1变化率来预评价化疗疗效方面研究较少［8～10］。上述研究缺陷显而易见，那就是无法进一步区分预评价为无效的患者是PD还是SD，也就无法早期检出PD患者，无法及时中止无效的化疗。化疗前后CYFRA21-1变化早期预评价影像学DC方面的研究极少，国内尚未见同类研究。

表1 各因素对化疗的Kaplan-meier单因素生存分析

图2 CYFRA21-1变化阳性和阴性时进展期NSCLC患者PFS生存曲线

本研究ROC分析发现CYFRA21-1变化率预评价影像学 DC效能较高，CEA变化率阈值为 -16.6%;CYFRA21-1变化是预评价DC的独立预评价因子，CYFRA21-1变化和影像学DC呈明显正相关。研究结果明确了阈值为-16.6%的CYFRA21-1变化可以预评价影像学DC，显示CYFRA21-1变化率在评价DC方面有较高的预评价效能，有临床应用的价值和可行性。以往的研究集中在1周期化疗前后CYFRA21-1变化率在预评价化疗OR方面，均肯定了CYFRA21-1变化率在预评价化疗疗效方面的价值［10，11］。李玲等［12］研究发现 CYFRA21-1 变化可以来评价晚期NSCLC患者化疗的影像学疗效评价。上述结果提示CYFRA21-1变化在预评价影像学DC和OR方面均有较高的评价效能，不同之处在于本研究通过预评价DC有助于确定1周期化疗后是否PD，是否需要调整治疗方案，临床实用性更强。本研究结果提示CYFRA21-1变化阳性预评价患者化疗疗效为DC，CYFRA21-1变化阴性预评价患者化疗疗效为PD，提示肿瘤进展可能性很大，很可能需要调整治疗方案。

本研究生存分析显示CYFRA21-1变化是影响化疗后PFS的重要因子，结果说明CYFRA21-1变化可以有效预测化疗后患者的PFS。李玲等［12］也发现在不同的CYFRA21-1变化组中PFS明显不同，CYFRA21-1的变化可用来预测PFS。本研究结果显示了CYFRA21-1变化在预评价化疗疗效和预后中的作用，CYFRA21-1变化阳性时，预评价DC，PFS较长，化疗效果好;而CYFRA21-1变化阴性时，预评价PD，PFS短，化疗效果差。COX多因素风险回归分析知CYFRA21-1变化不是预测PFS的独立预后因子，而影像学DC是独立的PFS预后因子。结果说明相比于CYFRA21-1变化影像学DC在预测PFS中起更重要作用。综合本研究诊断试验和生存分析结果提示目前CYFRA21-1变化无论在疗效评价还是在预后评估方面都不能取代RECIST评价体系，但可以作为它的有效辅助预评价手段。据此考虑对于CYFRA21-1变化阳性的患者继续原方案化疗，而对于阴性患者1周期化疗后行影像学检查，如影像学评价尚SD但病灶已明显增大或PD均应考虑终止原方案化疗，根据患者具体情况采用二线治疗或给予姑息治疗。本研究也显示体重变化、化疗周期数是也是PFS预后的独立预后因子，这和既往的研究结果一致［13，14］。

综上所述，在CYFRA21-1基础水平阳性的晚期NSLCL患者中，1个周期化疗前后CYFRA21-1变化率阈值-16.6%给临床下一步治疗提供了有价值的参考信息。根据CYFRA21-1变化性质确定1个周期后是否需要做影像学检查，是否需要调整治疗方案，实现治疗的个体化。当然鉴于本研究例数有限，其阈值结果和上述临床思路尚需大型多中心、前瞻性、开放性临床试验进一步检验和修正。其他如CYFRA21-1变化率阈值是否因病理类型、临床分期不同而改变、CYFRA21-1联合其他指标共同预评估疗效和预后等问题也有必要进一步研究。

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