唑来膦酸联合放疗治疗骨转移癌的临床分析

元建华 彭大为 李建旺 王美清

骨转移是恶性肿瘤最常见的转移部位，骨转移癌的发生率为30% ～85%，比原发性骨肿瘤高，其中80%由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起［1］。我科自2009年5月～2011年5月对128例骨转移癌患者采用单独放疗或联合唑来膦酸进行治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

128例患者，年龄33～86岁，中位年龄57岁，男性82例，女性46例。患者均经病理或细胞学证实为恶性肿瘤(原发于骨除外)，且经X线、CT或MRI等影像学检查证实有单发或多发骨转移灶(病理性骨折除外)，并伴有Ⅱ级或Ⅱ级以上疼痛。其中肺癌49例，乳腺癌17例，前列腺癌10例，肝癌10例，鼻咽癌6例，不明原发灶13例，大肠癌9例，胃癌、肾癌各4例，胆管癌2例，甲状腺癌、膀胱癌、食管癌及宫颈癌各1例。转移部位为:腰椎58例，胸椎43例，颈椎15例，骶椎15例，肋骨33例，骶髂关节27例，肩胛骨19例，髂骨17例，股骨11例，颅骨5例。所有患者4周内未接受化疗和内分泌治疗，观察部位未接受放疗;治疗前无心、肝、肾功能明显异常，美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤3级。128例分成2组，A组有21例使用非阿片类镇痛药(如布洛芬、消炎痛、扑热息痛等)止痛，39例使用阿片类药(如可待因、曲马多、美施康定等);B组有23例使用非阿片类镇痛药，45例使用阿片类药。2组患者在年龄、性别、骨单(多)发转移灶、疼痛强度、一般状况及原发灶情况方面，具有可比性(P＞0.05)。

1.2 方法

128例患者都接受骨转移灶的局部放射治疗，分次剂量3 Gy/次，总剂量30～33 Gy有93例;分次剂量 2 Gy/次 ，总剂量40～50 Gy有35例。单纯放疗组 (A组，60例):放疗采用直线加速器6 MV X射线;唑来膦酸组(B组，68例):唑来膦酸4 mg+生理盐水或5%葡萄糖注射液100 ml静脉滴注15 min以上，唑来膦酸应与放疗同时应用。每3～4周重复，共3次。

1.3 观察指标及疗效评定标准

1.3.1 疼痛分级及止痛疗效评价 疼痛按VRS分级:0级为无痛;Ⅰ级为疼痛可耐受，不影响睡眠，可正常工作;Ⅱ级为疼痛明显，不能耐受，睡眠受干扰，需要一般性止痛、镇静、安眠药物;Ⅲ级为疼痛剧烈，伴有植物神经功能紊乱 ，睡眠严重受干扰，需要麻醉性药物。止痛疗效评价:显效为疼痛减轻≥2级;有效为疼痛减轻1级;无效为疼痛未减轻或加重。总有效率为显效加有效。治疗前和治疗结束时各评价1次。

1.3.2 活动能力评价 活动能力:0级为活动自如，不受影响;Ⅰ级为活动轻度受限，生活可自理;Ⅱ级为活动明显受限，需要别人帮助;Ⅲ级为活动完全受限，卧床不起。疗效评估标准:显效为活动能力提高2级或以上;有效为活动能力提高1级;无效为活动能力未提高或下降。总有效率为显效加有效。治疗前和治疗结束时各评价1次。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0统计软件包进行分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疼痛缓解情况

A组(单纯放疗组)有效率为78.3%，B组(唑来膦酸组)有效率为 91.2%，B 组有效率高于 A 组(χ2=4.16，P ＜0.05)，见表1。

表1 治疗结束时2组疼痛缓解情况(例)

2.2 活动能力改善情况

A组总有效率为75.0%，B组总有效率为86.8% 。结果显示 B 组有效率高于 A 组(χ2=2.90，P ＞0.05)，见表2。

表2 治疗结束时2组活动能力改善情况(例)

2.3 治疗后止痛药使用情况

A组21例使用非阿片类药物的患者中有18例不再使用止痛药，2例仍需使用非阿片类镇痛药，1例需改用阿片类药物;39例使用阿片类药物的患者中有20例不再使用止痛药，13例只需使用非阿片类镇痛药，4例仍需阿片类镇痛药，2例需加大阿片类镇痛药的剂量，未使用止痛药的患者占63.3%。B组23例使用非阿片类药物的患者中有21例不再使用止痛药，1例仍需使用非阿片类镇痛药，1例需改用阿片类药物;45例使用阿片类药物的患者中有25例不再使用止痛药，16例只需使用非阿片类镇痛药，2仍需阿片类镇痛药，2例需加大强阿片类镇痛药的剂量，未使用止痛药的患者占67.6%。2组治疗后未使用止痛药的情况无统计学显著性差异(χ2=0.1，P ＞0.05)，见表3。

表3 治疗前后止痛药使用情况(例)

2.4 不良反应

2组患者均未出现严重放疗或药物不良反应。唑来膦酸组有9例出现发热(体温＜38℃)，6例同时伴轻度骨关节痛或肌肉酸痛，6例发生低钙血症，均在停药后自行或经对症处理后缓解。唑来膦酸组有7例出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，3例Ⅲ度骨髓抑制，5例轻度放射性皮炎，3例轻度恶心、呕吐、腹部不适反应，3例疲乏;单纯放疗组有4例出现I～Ⅱ度骨髓抑制，2例Ⅲ度骨髓抑制，4例轻度放射性皮炎，3例轻度恶心、呕吐、腹部不适反应，2例疲乏。2组不良反应发生无显著差异(P＞0.05)。2组均未发现有肝肾功能及心功能损害患者。

3 讨论

骨是恶性肿瘤最常见的转移部位之一，约占远处转移的50%，其中50% ～75%骨转移患者需要治疗来缓解骨痛［2］。大多数骨转移发生在中轴骨的红骨髓，此处血流丰富，而且血流缓慢，癌细胞易在此处种植，肿瘤干细胞易在这里形成转移灶。骨转移瘤主要表现为顽固性疼痛。临床治疗方法主要有三阶梯止痛疗法、放疗、化疗、手术、放射性核素治疗、二磷酸盐治疗及内分泌治疗等。

放射治疗用于治疗骨转移癌疼痛，疼痛缓解率为70%～90%［1］，目前已成为常规治疗方法。局部放疗后癌细胞出现变性坏死，从而减轻压迫症状，并抑制化学性致痛介质的释放(如前列腺素、白介素-I和肿瘤坏死因子等)，从而达到止痛效果。放疗后还可导致胶原蛋白合成增加并产生大量血管纤维基质，成骨细胞活性增加而形成新骨。

双磷酸盐是治疗骨转移癌最常见的药物，可取代骨基质的焦磷酸盐与羟基磷灰石晶体结合，阻止骨组织的生长和分解，对患者骨代谢产生有利影响［3］。唑来膦酸是第3代双膦酸盐，是1种咪唑衍生物，其环状侧链上含有2个氮原子，据报道理论上比帕米膦酸二钠作用强度大850倍，是目前作用最强的双膦酸盐［4］，具有起效快、作用时间长、患者耐受性良好等优点。其主要作用机制是通过抑制破骨细胞的活性及破骨细胞在骨质吸收部位的聚集;抑制成熟破骨细胞的功能及诱导其凋亡;抑制破骨细胞合成并释放前列腺素等疼痛和炎症介质;同时还可诱导肿瘤细胞的凋亡或抑制血管生长，从而直接抑制肿瘤的发展［5～8］。不良反应主要为发热、流感症状及低钙血症。Rosen等［9］对唑来膦酸治疗非小细胞肺癌及其他实体瘤骨转移长达21个月的疗效和安全性进行了分析，唑来膦酸可使患者发生骨骼事件的危险下降31%，长期应用唑来膦酸的耐受性较好。

本研究结果表明，唑来膦酸联合放疗疼痛有效率为91.2%，优于单纯放疗，2组比较有统计学差异(P＜0.05)，与吴瑾等报道的唑来膦酸联合放疗治疗骨转移癌疼痛的疗效相近［10］;活动能力改善总有效率为86.8%，高于单纯放疗(P＞0.05);治疗后未使用止痛药的所占比例为67.6%，也高于单纯放疗组(P＞0.05)。说明唑来膦酸组的疗效要好于单纯放疗组。在实体瘤骨转移方面，放疗能够有效杀灭局部骨转移灶的肿瘤细胞，抑制骨质破坏;唑来膦酸能选择性地抑制破骨细胞的骨溶解吸收，并诱导某些肿瘤细胞凋亡，两者联合具有协同作用。2组治疗中未发生严重不良反应，放射性皮炎、恶心呕吐、疲乏及骨髓抑制等不良反应发生率相近。

综上所述，唑来膦酸联合放疗能更好地控制骨转移癌的疼痛，提高活动能力及生活质量，且使用方便，安全性好，不良反应小，值得临床推广使用。

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