伊立替康联合雷替曲塞二线治疗25例晚期大肠癌临床观察

李智强 王小龙

大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率近年来呈上升趋势。对于复发性及转移性大肠癌，化疗仍是主要的手段之一。一线化疗方案首选 FOLFOX 或 FOLFIRI，有效率为 30% ～59%［1，2］，而对于一线方案失败的患者，目前尚无有效的标准方案治疗。我科对收治的48例FOLFOX方案化疗失败的晚期大肠癌患者，分别应用FOLFIRI方案(23例)和伊立替康(CPT-11)联合雷替曲塞方案(25例)治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2005年8月～2011年10月我科收治的48例接受FOLFOX方案一线化疗失败的复发性及转移性大肠癌患者，分别应用FOLFIRI方案和 伊立替康(CPT-11)联合雷替曲塞方案(2009年4月开始应用此方案)。FOLFIRI组(A组)23例，伊立替康联合雷替曲塞组(B组)25例;所有患者均有明确的病理诊断，有可测量病灶;术后患者40例，8例因病期较晚未行手术;男性34例，女性14例，年龄30～71岁，中位年龄49岁;肝转移24例，肺转移12例，盆腔复发10例，其它转移2例;预计生存期超过3个月，血常规、肝、肾功能无化疗禁忌证;2组在年龄﹑性别方面无明显差异。

1.2 方法

FOLFIRI组:CPT-11 160～180mg/m2，静脉滴注90min，第1天;亚叶酸钙 0.1 g静脉滴注第1～5天 ;5-氟脲嘧啶 500 mg/m2，静脉滴注第1～5天 。伊立替康联合雷替曲塞组:CPT-11 160～180mg/m2，静脉滴注90 min，第1天;雷替曲塞3 mg/m2，静脉滴注第1天。2组常规应用止吐药物，应用CPT-11前/后给予阿托品0.5 mg肌肉注射。21天重复，应用2个周期评价疗效。

1.3 疗效评价标准

应用WHO实体瘤近期客观疗效评价标准，分为完全缓解(CR)﹑部分缓解(PR)﹑稳定(SD)﹑进展(PD)，包括进行胸、腹部CT/MRI等检查，有效率(RR)=CR+PR。治疗期间不良反应按美国国立癌症研究所(NCI)抗癌药物不良反应分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 统计学方法

应用SPSS13.0统计学分析软件，应用χ2检验。

2 结果

2.1 近期疗效

FOLFIRI组(A组)有效率13.0%，伊立替康联合雷替曲塞组(B 组)有效率 40.0%，2 组差异有统计学意义，χ2=4.41，P ＜0.05，见表 1。

表1 2组近期疗效比较(例)

2.2 不良反应

2组化疗期间出现的主要不良反应是消化道反应和血液学毒性，大多为Ⅰ～Ⅱ度。特有的毒性反应主要是迟发性腹泻，也多为Ⅰ～Ⅱ度，经规范应用易蒙停和蒙脱石散后，都能在短时间控制症状，无1例因严重腹泻而停止治疗。2组在不良反应方面无明显差异，见表2。

表2 2组病例不良反应比较(例)

3 讨论

对于复发性或转移性大肠癌术后患者，经5-Fu/LV﹑奥沙利铂化疗失败，出现远处转移，需施行有效﹑安全的二线治疗方案［3］，但目前尚未形成标准的二线方案。文献报道，应用CPT-11+5-Fu/LV组成FOLFIRI方案，二线治疗FOLFOX方案失败的晚期大肠癌患者，有效率为16.7% ～20%［4，5］，治疗效果并不理想，因此有必要探讨新的有效方案。本研究中FOLFIR方案的有效率为13.0%，与文献报道相近，而应用CPT-11联合雷替曲塞组成的二线方案有效率为40.0%，高于FOLFIRI方案。

伊立替康(CPT-11)是1种半合成的可溶性喜树碱衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂，CPT-11通过由拓扑异构酶Ⅰ和DNA形成的复合体的稳定结合，引起DNA单链断裂，在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆损伤，最终导致细胞的死亡。CPT-11在体内和体外研究中均有广谱的抗肿瘤活性，重要的是CPT-11和它的代谢产物对表达多药耐药的肿瘤仍然有效，与5-Fu/LV组成FOLFIRI方案，作为标准一线方案应用于大肠癌。雷替曲塞是1种喹唑啉叶酸盐类似物，通过抑制胸腺嘧啶合成酶(TS)起抗癌作用，属于细胞毒药物。它能通过还原型叶酸甲胺蝶啉细胞膜载体被细胞主动摄取，进入细胞后能快速完全地被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类化合物。这些多聚谷氨酸类化合物是比雷替曲塞更强的TS酶抑制剂，从而能在细胞内潴留，长时间发挥细胞毒作用，这就使其与5-Fu相比，具有不良反应发生率低，给药方便的特点。体外研究表明，雷替曲塞对HCT-8结肠癌细胞和LA1210细胞生长均有较强的抑制作用。该药由英国Zeneca开发，1996年在英国上市，用于治疗晚期大肠癌，对晚期大肠癌的缓解作用与5-Fu联合LV的效果相近，但黏膜炎﹑静脉炎的发生可明显降低，疗效确切。有文献报道，雷替曲塞与奥沙利铂联合应用一线治疗晚期大肠癌有效率为36.8% ，高于FOLFOX方案［6］;而与伊立替康联合应用治疗晚期大肠癌的报道较少。本文48例FOLFOX方案化疗失败的晚期大肠癌患者，应用伊立替康联合雷替曲塞治疗，疗效较好，优于FOLFIRI方案，不良反应较轻，可在临床上推广应用。

［1］ 孙 燕主编.内科肿瘤学〔M〕.第1版.北京:人民卫生出版社，2001:622.

［2］ 周际昌主编.实用肿瘤内科学〔M〕.第2版.北京:人民卫生出版社，2005:606.

［3］ 李 进，秦叔逵，王 琳，等.大肠癌的化学治疗〔A〕.结直肠肛管癌〔M〕.北京:北京大学医学出版社，2006:294.

［4］ 黄利勇，陈 魁，章德昆.伊立替康双周疗法治疗转移性大肠癌18例临床观察〔J〕.福建医药杂志，2010，32(1):127.

［5］ 赵子仪，张 文，朱悦茗，等.伊立替康联合氟脲嘧啶/亚叶酸钙二线治疗转移性结直肠癌〔J〕.中国癌症杂志，2006，16(8):667.

［6］ 吴建兵，王汉娇，王顺金，等.雷替曲塞联合L-OHP与5-FU/LV联合L-OHP方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效比较〔J〕.肿瘤防治研究 ，2007，34(9):711.