家族性多原发癌3例临床分析

李志鹏 陈方进

多原发癌(multiple primary cancers，MPC)被定义为同一患者体内单个或多个器官组织同时或先后发生2种或2种以上的原发性恶性肿瘤，且不是原发肿瘤的浸润、复发或其远处转移(国际癌症研究机构)。临床上在治疗原发癌之后的肿瘤时，往往很难区分是一个新的肿瘤还是复发或者转移，特别是成双的器官如乳房、卵巢，或者有形态学相似的癌如头颈部(鳞状细胞癌)、尿路上皮癌。准确区分这些不但可以评估重复癌的风险还可以选择恰当的治疗方案。本文结合国内外相关文献分析家族性多原发癌患者的临床资料，以探讨论多原发癌的病因、诊断、预防及治疗。

1 资料与方法

2008年我科收治一病例，患者，女性(Ⅱ.3)，63岁。因无痛性肉眼血尿两周收治入院，通过输尿管镜取材活检诊断为左肾盂癌。追溯其家族病史，得出以下相关临床资料并分析，该患者家族图谱见图1。

图1 家族图谱

2 结果

该家族中3例重复癌患者间隔3～5年再次发生原发癌，与大多国内报道的相似［1］。该家族中单个个体患癌率比例远高于普通人群，重复癌者均为女性，占家族患癌成员的43%(3/7)。各类癌发生率见图2，各个体患癌时间及发生重复癌时间见表1。

该家族中3例多重复癌患者，早期发现后经积极治疗5年生存率为100%，高于其他患癌家族成员。

表1 7例癌症患者的临床资料

图2 各原发癌发生率

3 讨论

据 Warrn 及 Lee 制定的 MPC 诊断标准［2，3］:①每个肿瘤均为恶性;②肿瘤各具独特的病理形态，两者发生于不同部位，2个或2个以上的癌灶间需有一定距离间隔的正常黏膜;③每个肿瘤有其特定的转移途径，即必须排除转移或复发的可能。本例家族中重复癌个体均符合此标准。肿瘤的发生有很多因素，目前多考虑诸多致癌物质、地域差别、环境、遗传等，其中接触已经明确的致癌物质及家族性遗传为重点防治目标。据流行病学调查［4］患有原发癌的患者比普通人更容易再次患原发癌，这可能与主体的基因遗传、激素水平、生活方式以及初始癌的治疗有关:如放疗、化疗而导致机体器官癌变的易感性增高［5］。而术后的增加免疫治疗有利于抑制肿瘤的再次发生。而某一家族中多人患癌及患重复癌与癌基因过度表达［6］及抑癌基因缺失、突变有关。其中p53基因因编码1种分子质量为53 kD的蛋白质而得名，是1种抗癌基因。其表达产物为基因调节蛋白(p53蛋白)，当DNA受到损伤时表达产物急剧增加，可抑制细胞周期进一步运转。一旦p53基因发生突变，p53蛋白失活，细胞分裂失去节制，发生癌变，人类癌症中约有一半是由于该基因发生突变失活。结直肠癌有明显的家族遗传易感性，与p53基因突变密切相关，有人做过统计学调查表明:具有恶性肿瘤家族史的结直肠癌患者，更易发生多原发癌和多原发结直肠癌［7，8］，1995 年黄萍［9］报道 21 例女性多原发癌亦显示家族相关。本家族中发生结直肠癌的患者更容易再次发生原发癌，是否有些个体受生物学刺激导致p53基因突变，然后由17号常染色体遗传导致后代患原发癌几率显著增高［10］。

目前对于这种家族高发癌患者应该定期复查，或者行 PET/CT［11，12］，以提高重复癌小病灶的检出率以及早行手术根治，必要时行放化疗，亦可以采用增强免疫治疗，提高5年生存率改善预后。另分清再次原发癌与初始癌的转移、延续病灶对选择恰当的治疗方案极重要。p53基因治疗已经用于临床，应用免疫组化法和RT-PCR法证实:瘤内注射重组人p53腺病毒注射液，p53基因片段阳性率为94.1%(16/17)，p53靶基因p21和Bax表达明显上调，而VEGF(血管内皮生长因子)基因表达明显下调［13］。Burn 等［14］在柳叶刀发表报道:家族性结直肠癌病史者长期间断服用阿司匹林可降低患者再次发生肿瘤及罹患结直肠癌的风险。

该家族中多重复癌患者预后较患单个癌者预后更好，说明只要及时诊断及治疗，重复癌患者的生存率并不低，在临床工作中提高对本病的警惕性和认识极为重要，且为了预防后代再次发生重复癌或高度患癌的几率，有明显家族史的患者需要生育时建议查肿瘤相关基因。

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