非那雄胺还能用吗

沈海源 陆明 李宇杰

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FDA修改非那雄胺安全性标签

2012年4月11日，美国食品药品管理局（FDA）宣布，已修改商品名为保法止和保列治的非那雄胺的标签。这些修改详细描述了可能与使用这些药品有关的一系列性不良事件，其中有一些可能在停药后仍会继续发生。

新标签中包括以下修改：

保法止的新标签中加入了性欲异常、射精异常和性高潮异常，这些异常在停药后仍持续存在。

保列治的新标签中加入了性欲下降，该异常在停药后仍持续存在。

保法止和保列治的新标签中均加入了对男性不育和（或）精子质量低下相关报告的描述，这些异常在停药后消失或有所改善。

说到疾病用药的对应性，慢性病患者大多知道一些。比如，阿司匹林之于心血管病、二甲双胍之于糖尿病，而说到前列腺增生，就不得不提非那雄胺（商品名：保列治或保法止）了。非那雄胺是治疗前列腺增生的主要药物，其使用度和重要性，与阿司匹林、二甲双胍在各自领域中几乎可以相提并论。

鉴于非那雄胺与前列腺的密切关系，以及它在治疗前列腺病上举足轻重的作用，我们有必要先介绍一下前列腺及其相应疾病的基本知识。

前列腺与前列腺病

前列腺是男性最大的附属性腺，能分泌多种活性物质，其分泌的前列腺液（含抗癌物质等）是人体精液的重要成分，对精子正常的功能具有重要作用，同时具有运输功能；前列腺实质内有尿道和两条射精管穿过，尿液、精液由前列腺控制经此排出体外。

前列腺如增生肿大，会压迫尿道引起狭窄，出现小便困难、残余尿（小便解不出的膀胱尿）量逐渐增多，反复发生尿潴留，并发尿路感染、尿路结石、膀胱憩室、膀胱尿经输尿管反流导致肾积水（多为双侧性），破环肾功能，导致慢性肾功能衰竭和尿毒症进行性加重，威胁生命安全。下列男性尤其容易患前列腺疾病：（1）性生活不规律、通宵熬夜或倒班工作等生活不规律者。（2）有嗜烟嗜酒等不良饮食习惯者。（3）久坐少活动者。

前列腺炎、前列腺增生、前列腺结石和前列腺癌等都是男性常见的前列腺疾病，严重影响男性健康，主要表现为：（1）严重者可能会影响性功能，导致阳痿早泄；（2）长期反复发炎可能影响生育；（3）前列腺患病时易引起增生和癌变；（4）前列腺炎症反复发作可导致内分泌失调；（5）前列腺炎如不及时治疗，极易伴发尿路感染，最终导致肾功能损害；（6）极易通过密切接触传染给配偶，引起配偶的泌尿生殖系统炎症。

儿童时期，前列腺很小，到青春期发育逐渐成熟，前列腺也长到正常大小，而到45岁以后，前列腺一般又会开始增大。前列腺内含有丰富的5α-还原酶，可将睾酮（主要由男性睾丸或女性卵巢分泌的激素，肾上腺亦会少量分泌，具有维持肌肉强度和质量、维持骨质密度和强度、提神及提升体能等作用）转化为更有生理活性的双氢睾酮（它是人体内主要的雄激素），刺激前列腺增生。

前列腺增生是危害中、老年男性身体健康和长寿的常见病、多发病。据统计，40～50岁中年人发病率为43～50％，85岁老年人发病率高达95％，90岁发病率为100％，其实，前列腺增生及其并发症都可治愈，造成严重后果的原因，一是忽视早期治疗，二是治疗不当。

非那雄胺，前列腺增生首选药

以非那雄胺为主要成分的常用药有两种，一是保列治，二是保法止，其实从名字就能大致猜出用途，它们核心相同，但用途有不同。

其中，保列治主要用于治疗良性前列腺增生，而良性前列腺增生病情轻重取决于睾酮向双氢睾酮的转化程度。保列治（非那雄胺）本质上是5α-还原酶的特异性抑制剂，服用后能在24小时内非常有效地减少血液和前列腺内的双氢睾酮，从而抑制前列腺体的增生，使增生的前列腺组织萎缩。

优势明显

临床观察表明，应用保列治能缩小前列腺体积，增加尿流量，改善排尿受阻症状，是国内外研究最广泛、临床使用最多的治疗前列腺增生的药物，它具有以下优势：（1）吸收快。服药后2小时就可达到血内最高浓度，6～8小时就能完全吸收；（2）安全。单次口服400毫克，或每天口服80毫克、连续3个月超量用药试验均未发现不良反应。服用常规治疗量（每天5毫克）患者，都有良好耐受性。在体内发挥作用后，57％经消化道排出体外，39％代谢产物经尿排出，不损伤肾功能，高龄老人和肾功能不全患者也可服用，且不需要减少剂量；（3）服用方便，用量少。空腹服药对胃肠道无刺激，与食物同服不影响药物疗效，每天口服1片（5毫克）就可获得很好的治疗效果；（4）绝大多数老年人患有高血压、心脏病、脑血管病变和呼吸道疾病。保列治与这些疾病治疗药物互不干扰，无互相作用及不良反应；（5）疗效显著而稳定。定期检测证明，连续服药3个月后，前列腺内和血液内双氢睾酮浓度显著下降，增生肿大的前列腺缩小20％，小便速度明显加快，尿流变粗；（6）无致癌作用。对近2万患者的对比试验发现，服用保列治不会增加前列腺癌发病率。

非那雄胺的另一种，叫保法止，它的用途则是治（雄激素）脱发，原理与保列治相似，可使患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降，从而抑制头皮毛囊变小，逆转脱发过程。

非那雄胺用于不同疾病时，剂量用法也不同，治疗前列腺增生的保列治，常规口服剂量为5毫克/次，1次/日，饭前、饭后均可服用，各种肾功能程度不全患者（肌酐清除率低至9毫升/分）也不需调整剂量；治疗脱发的保法止，常规口服剂量为1毫克/次，1次/日。

十全九美

保列治治疗良性前列腺增生虽然好处多多，但依然有难尽人意之处，比如：（1）疗效与病情轻重有关。如为早期前列腺增生，用保列治治疗效果好，但如发现较晚，已经发展到重度前列列腺增生，疗效便会大打折扣。（2）必须终生服药。此药一旦启用，必须坚持终身服药才有持久效果，停止服药一旦超过2周，血液双氢睾酮浓度则又恢复到治疗前水平；一旦停止服药3个月，前列腺又回复到治疗前增生重量。（3）偶有过敏性皮疹、瘙痒、口唇肿胀和轻度抑郁反应。

不过，其最主要、最受关注的不良反应，让美国药监局做出修改安全标签举动的不良反应，让人忧虑要不要继续使用此药的不良反应，则来自性功能方面。

食品药品管理局的警钟

有报道称，使用非那雄胺可能出现影响性功能的不良反应，主要表现为阳痿、性欲减退、射精障碍等，这在无形中会影响服药人群的生活质量，引起人们强烈关注。美国食品药品管理局频频修改其安全标签的举动（2011年已修改过1次），似乎也印证了这一点。不少患者担心非那雄胺会影响性功能而不敢轻易使用，却又苦于找不到合适的替身，左右为难。

国内专家在对该机构表示尊重的同时，也表达了自己的观点，他们普遍认为，非那雄胺对性功能的影响确实存在，但问题并没有人们猜测的那么大。因为多则报道中发现，使用非那雄胺引起的性功能影响主要发生在用药的前期，随着治疗继续进行，相应不良反应会逐年减少（1项对1524例前列腺增生患者服用非那雄胺4年的跟踪研究证明，上述性功能障碍发生率不到1％，而且都发生在服药之初2年内，2年后性功能则又恢复正常）。此外，尽管也有服用非那雄胺后引起性高潮障碍和睾丸疼痛的报道，但这些到目前为止还只是报道，并不是结论，还有待进一步研究。

至于长期服药对生殖功能的影响，则是另一个引人关注的话题。但这种不良反应，不应该影响非那雄胺（保列治）作为治疗前列腺增生首选药的地位。

首先，安全剂量上，动物实验证明，一般只有长期超大剂量（是人有效治疗量的800倍）服用才会影响生殖功能，正常情况下人们每天仅服用不超过5毫克，显然达不到危险剂量。

其次，诉求对象上，且不说其影响性功能的不良反应发生率本就相当低，只看前列腺增生患者多数是中老年人，一般都在40岁以上，退一万步说，即使非那雄胺确实严重影响生殖功能也容易出现此情况，男人到了这个年龄，生育需求已经很小，或者说绝大多数人都已不需要再生育。

再次，补救措施上，即使个别家庭发生特殊情况（如离异后再婚、子女发生意外死亡等）需要生育，也是可以补救回来的，虽然美国食品药品管理局表明，停药后对性功能的影响仍会持续，但并不是终身的，一般停止服用非那雄胺6周后，前列腺、精囊重量和精子浓度及质量就可恢复到治疗前水平。另外不要忘了，老年人随年龄增加，性功能和生殖功能本来就会有一定程度的衰退。

特别需要注意的是，服用非那雄胺治疗可使前列腺特异性抗原（PSA）值在6个月时降低约50％，而PSA检测值的异常升高常可能是前列腺癌的标志，因此，在非那雄胺治疗期间，只要PSA上升都可能预示前列腺癌的存在（注意：此前列腺癌并非一定由非那雄胺带来），即使PSA水平仍在人群的正常范围内，也应进行进一步评估，因为部分上涨的PSA值可能被非那雄胺抵消了。

长期服用非那雄胺片可能导致的不良反应还包括乳房不适（乳腺增大、乳腺疼痛）、皮疹、阴茎红肿、阴囊疼痛等；较严重的是可能导致永久性的内生殖器官突变，影响精子质量，最终导致胎儿发育畸形；部分人长期服用后会产生抑郁症等，不过发生率并不高。

长期监督，总体安全

非那雄胺在业界已经算是老药了，其中保列治早在1992年便获得美国食品药品管理局批准，用于治疗良性前列腺增生，降低良性前列腺增生相关的尿潴留风险或手术需求；保法止则晚了5年，到1997年才获批用于治疗男性（雄激素）脱发。而且，非那雄胺始终处于美国食品药品管理局的视线监管范围内，安全性比较有保障。

美国食品药品管理局审查1998-2011年期间提交至不良事件报告系统数据库的报告发现，使用保法止患者中，共有421例出现性功能障碍，其中仅59例报告停药后性功能障碍仍持续至少3个月。美国食品药品管理局还审查了1992-2010年期间提交至保列治生产商全球安全性数据库的性功能障碍报告，其中，与使用保列治有关的131例勃起功能障碍和68例性欲下降患者，停药后症状仍可持续至少数周。与保列治使用者相比，保法止使用者中停药后仍出现性功能障碍的患者相对更年轻。

对老年人而言，他们本身就可能同时患有多种疾病，即使出现性功能障碍，也可能是因为使用了其他影响性功能的药物，不能都算在非那雄胺身上。

因此，美国食品药品管理局认为，非那雄胺用于说明书上提到的已获准的适应证，仍然是安全有效的。

准“非那雄胺”们作后备

非那雄胺的地位截至目前还是稳固的，但我们也可以此事件为契机，未雨绸缪地看看它是不是可以找到替身。由前列腺增生及其并发症产生机制中我们知道，用药进行有效治疗有3个途径，可选药物也分3个类型。

一是遏制和逆转前列腺增生，缩小前列腺，消除前列腺肿大对膀胱颈和尿道的压迫，恢复或改善尿流率（每分钟小便排出速度）的药物，这类药除了非那雄胺外，还有依立雄胺和舍尼通。

二是松弛膀胱颈和尿道平滑肌张力，减轻小便排出阻力，提高小便排出速度的药物，肾上腺能阻滞剂（如高特灵）、花粉类制剂（如舍尼通、前列康）等就属这类药物。

三是进行抗感染治疗，消除由尿道炎症充血水肿加重的尿道狭窄，改善排尿状况的药物，如左旋氧氟沙星。

依立雄胺（又名爱普列特）

也是5-α还原酶抑制剂，治疗前列腺增生机制与非那雄胺相同。推荐服药量为每次5毫克,每天早、晚各服1次。但它不仅疗效不如非那雄胺，性功能障碍发生率亦较非那雄胺高，其他不良反应也更多。

特拉唑嗪（肾上腺素能阻滞剂）

这类药物有松弛膀胱颈和尿道平滑肌作用，可减轻排尿阻力，改善排尿状况。现在临床上使用较多的有特拉唑嗪（商品名高特灵，它同时也是降压药第二梯队的备选之一）、阿呋唑嗪、坦洛新和酚苄明（竹林胺）。

但这类药对增生肿大的前列腺都无缩小作用，不良反应较非那雄胺多而明显，有可能引起直立性低血压、心功过速等，患有低血压、心脏病、肾功能不全的高龄患者要谨慎选用，以免发生意外。

舍尼通

又名普适太，由多种植物花粉提炼而成，具有缓解前列腺增生症状的作用，治疗效果也较好，其机制是：（1）阻断双氢睾酮与前列腺内雄激素受体细胞结合，防止前列腺增生；（2）通过舒张膀胱、尿道相应肌肉，提高尿流率；（3）对抗去甲基肾上腺素强力收缩平滑肌作用，减轻前列腺增生并发前列腺炎（并发率很高）引起的疼痛。

使用时每次口服2片，早、晚各服1次。其优点是长期服用无明显不良反应，不足之处则是缩小前列腺的效果不如非那雄胺显著，起效也较慢。但它仍不失为治疗前列腺增生的良药，可以作为非那雄胺的第一替补，个别不宜服用非那雄胺患者，可选此药代替。

正确用药，牢记3点

从上述介绍可以看出，这些备选药物截至目前仍然只是配角，无论从疗效、可耐受患者的广泛性，还是不良反应发生率比较，非那雄胺治疗良性前列腺增生都明显优于它们，因此，对于前列腺增生药，仍应把视线主要集中在非那雄胺身上。

总的来说，前列腺增生用药需同时注意以下3点——

（1） 所有治疗前列腺增生的药物都必须不间断地终生服药，否则就会失去疗效。

（2） 前列腺增生患者常并发尿路感染，因此，无论选用何种治疗药物，开始治疗之初都需要同时进行抗感染治疗，才能尽快获得较好、较稳定的疗效。

抗尿路感染药中疗效较好、与非那雄胺也互不干扰的药物首选左旋氧氟沙星，使用时每次口服0.2克，每天2～3次，连服10～14天。

（3）所有治疗前列腺增生的药物，对重度增生肿大的前列腺、伴有较重并发症（如尿路结石、膀胱憩室、肾积水和肾功能衰竭）的患者均无明显疗效，这些人应尽早选择手术治疗。