甲状腺机能亢进症患者不同部位的骨密度变化研究

杨丽娟，沈飞霞，郑景晨，章海凌

甲状腺机能亢进症 (甲亢)患者体内存在过量的甲状腺激素，引起骨代谢异常，使骨吸收大于骨形成，骨转换加速，最终引起骨量减少或骨质疏松，甚至骨折。曾有甲亢骨组织形态学研究提示，皮质骨较松质骨的破骨细胞活性更强［1］，因此根据不同部位皮质骨与松质骨的比例不同，甲亢患者不同部位骨量丢失的程度也应不同。有文献报道腰椎和股骨颈骨量丢失的程度相当［2］，也有文献报道股骨颈骨量丢失最严重［3］，因此本研究将探讨甲亢对不同骨骼部位的影响程度。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年4月—2009年11月温州医学院附属第一医院内分泌科门诊收治的150例甲亢患者为甲亢组，均为根据临床表现和血清甲状腺功能确诊的初发患者。甲亢的诊断标准为:(1)高代谢症状和体征;(2)甲状腺肿大;(3)血清游离甲状腺素 (FT4)、血清总甲状腺素 (TT4)增高，促甲状腺激素 (TSH)减低。具备以上三项诊断即可成立［4］。其中女82例，男68例，年龄30～79岁，平均 (43.19±10.33)岁。选择同期在我院体检的性别、年龄、体质量、身高、体质指数 (BMI)相匹配的176例健康志愿者作为对照组。已排除可引起低骨量的常见原因，如甲亢、长期使用激素治疗、维生素D(VitD)缺乏等。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 对甲亢组和对照组进行系统的问卷调查，包括钙的摄入情况、烟酒、咖啡使用情况、运动量、家族史、骨折史、既往病史、女性月经情况，记录身高、体质量。所有研究对象无酗酒史、无经常饮用咖啡史，吸烟＜20支/d，没有肝肾疾病和其他系统慢性病史，没有骨折史，否认家族中有骨质疏松症病史。

1.2.2 骨密度 (BMD)测量 采用美国Luner公司生产的DPX－L型骨吸收仪，测量腰椎、股骨颈、桡骨远端1/3处的BMD(单位为g/cm2)。Z值 =(P－MAM)/SDAM，T值 =(P－Mr)/SDr，其中P为个体BMD值，MAM为年龄与性别相匹配的正常人群BMD平均值，SDAM为年龄与性别相匹配的正常人群BMD平均值的标准差，Mr为同性别正常人群峰值BMD平均值，SDr为同性别正常人群峰值BMD平均值的标准差［5］。

1.3 统计学方法 采用SPSS 15.0统计软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以 ()表示，两组间比较采用两独立样本t检验，多组间比较采用One－Way ANOVA，组间两两比较采用LSD法。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 甲亢组和对照组的一般资料比较 无论绝经前、后女性，还是＜50岁、≥50岁男性，甲亢组与对照组的年龄、体质量、身高、BMI间差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1、2)，具有可比性。

2.2 甲亢组各部位BMD与对照组的比较 绝经前女性甲亢组患者腰椎、股骨颈、桡骨远端的BMD较对照组下降，差异均有统计学意义 (p＜0.01);绝经后女性甲亢组患者的腰椎、桡骨远端的BMD较对照组下降，差异均有统计学意义 (p＜0.05)，股骨颈 BMD与对照组间差异无统计学意义 (P＞0.05)。＜50岁男性甲亢组患者的腰椎、股骨颈、桡骨远端的BMD较对照组明显下降，差异有统计学意义 (p＜0.01);≥50岁男性甲亢组患者的股骨颈、桡骨远端较对照组明显下降，差异有统计学意义 (p＜0.05)，腰椎的BMD与对照组间差异无统计学意义 (P＞0.05，见表3、4)。

2.3 甲亢患者不同部位BMD的比较 绝经前和绝经后女性以及＜50岁男性甲亢患者，骨量的丢失以桡骨远端最为明显，股骨颈次之，腰椎最不明显，且差异有统计学意义 (p＜0.05)。≥50岁男性甲亢患者，桡骨远端与股骨颈较腰椎明显，差异有统计学意义 (p＜0.05)，但桡骨远端与股骨颈间差异无统计学意义 (P＞0.05，见图1～4)。

图1 绝经前女性甲亢组三个部位间BMD的比较Figure 1 Comparison of three parts of BMD in premenopausal women with hyperthyroidism group

表1 女性甲亢组与对照组的一般资料比较 Table 1 Comparison of general condition of hyperthyroid group and control group in female

表1 女性甲亢组与对照组的一般资料比较 Table 1 Comparison of general condition of hyperthyroid group and control group in female

注:BMI=体质指数

组别 绝经前例数 年龄(岁) 身高(cm) 体质量(kg)BMI(kg/m2)绝经后例数 年龄(岁) 身高(cm) 体质量(kg)BMI(kg/m2)甲亢组 55 38.4±6.1 157.9±2.8 50.6±5.0 20.3±1.6 27 56.7±6.1 155.1±4.1 51.2±5.1 21.3±2.2对照组 78 38.5±6.3 158.1±2.7 51.7±4.5 20.7±1.6 42 56.8±3.8 156.6±4.1 52.1±4.4 21.3±1.8 t 804 0.043 P值 0.976 0.751 0.192 0.136 0.954 0.155 0.值－0.030 －0.318 －1.310 －1.490 －0.058 －1.437 －0.424 0.966

表2 男性甲亢组与对照组的一般资料比较 (x±s)Table 2 Comparison of general condition of hyperthyroid group and control group in male

表3 女性甲亢组患者BMD与对照组的比较 (x±s)Table 3 Comparison of BMD between the hyperthyroid group and control group in female

表4 男性甲亢组患者BMD与对照组的比较 (x±s)Table 4 Comparison of BMD between the hyperthyroid group and control group in male

图2 绝经后女性甲亢组三个部位间BMD的比较Figure 2 Comparison of three parts of BMD in postmenopausal women with hyperthyroidism group

图3 ＜50岁男性甲亢组三个部位间BMD的比较Figure 3 Comparison of three parts of BMD in＜50－year－old male with hyperthyroidism group

图4 ≥50岁男性甲亢组三个部位间BMD的比较Figure 4 Comparison of three parts of BMD in≥50－year－old male with hyperthyroidism group

3 讨论

甲亢是继发性骨质疏松症的其中一个因素，可引起高转换型骨代谢异常，总结国内外文献，其机制可能为:(1)三碘甲状腺原氨酸 (T3)直接与成骨细胞的受体结合，促进成骨细胞增生、分化、凋亡;通过产生白介素6(IL－6)、前列腺素 (PGs)、NF－κB受体活化素配体 (RANKL)，促进破骨细胞的形成与活化［6］。甲亢时骨吸收持续进行，而骨形成时间缩短了2/3。所以虽然骨吸收、骨形成活性均增强，但骨吸收大于骨形成，骨重塑时间缩短，使得每个骨重塑周期丢失10%的矿化骨，最终导致BMD下降，易骨折。(2)钙动力学表明，甲亢患者经肾、肠道、皮肤丢失钙磷增加，相应经肠道吸收钙磷减少，因此使机体处于负钙平衡状态，骨折风险增加。(3)经统计约8%的甲亢患者伴有高钙血症，高血钙反馈抑制甲状旁腺激素 (PTH)的分泌，肾脏1－α羟化作用下降，骨化三醇合成减少，活性VitD合成不足，导致经肠道吸收钙减少，进一步加重负钙平衡。但是对甲亢引起不同部位骨量丢失的程度仍有争议。因此本研究对不同性别、年龄的甲亢患者，不同骨骼部位BMD的丢失状况进行研究。

本研究发现，绝经前女性、＜50岁男性甲亢患者，腰椎、股骨颈、桡骨远端1/3处的BMD均较对照组下降，绝经后女性甲亢患者的腰椎、桡骨远端1/3处的BMD较对照组明显下降，≥50岁男性甲亢患者的桡骨远端1/3处、股骨颈的BMD较对照组明显下降;同时发现，在三个部位中，桡骨远端1/3处的BMD下降的程度最为显著，股骨颈其次，腰椎最不明显。这与各部位皮质骨与松质骨的比例不一样有关，桡骨远端皮质骨约占75%，股骨近端皮质骨约占60%，腰椎正位皮质骨约占50%，因此，对于甲亢患者，可解释皮质骨所占成分越多的部位、骨量丢失越明显。但是不能解释绝经后女性患者的BMD变化，这可能与雌激素缺乏引起的绝经后骨质疏松症，骨质的快速丢失主要为松质骨有关，尤其是腰椎［5］。Majima等［7］也曾对男性甲亢患者腰椎、股骨颈、前臂三个部位之间的BMD(Z值)进行比较，发现桡骨远端明显较其他部位低，腰椎和股骨之间无统计学差异。曾有学者采用三维定量CT发现年轻和儿童甲亢患者以皮质骨丢失为主［8］。而且这种部位特异性被诸多大鼠体外实验进一步证实［9］。甚至骨组织形态学也表明，甲亢破骨细胞的活性在皮质骨比松质骨中更强［1］。从而导致甲亢患者容易发生前臂骨折［10］。与本研究结果基本相符，进一步说明甲亢患者骨量丢失的部位主要位于皮质骨。

但是甲状腺激素对皮质骨的影响比松质骨更大，其原因尚不清楚。有大鼠体外实验发现，不同部位成骨细胞对T3的反应不同，腰椎成骨细胞对T3的反应较大，通过自分泌和旁分泌促进成骨细胞生长，分化的胰岛素样生长因子信使核糖核酸(IGF－1 mRNA)明显升高，而股骨颈对T3的反应较小，IGF－1 mRNA无明显升高;在持续暴露于甲状腺激素的情况下，腰椎碱性磷酸酶几乎没有下降，而股骨颈有明显的下降。同时T3能使股骨颈骨钙素、I型胶原增加，而不能使腰椎骨钙素、I型胶原增加［9］。所以腰椎骨形成不受甲状腺激素的影响，而股骨颈骨形成被激活的同时，但也受到甲状腺激素的抑制，骨形成时间缩短，导致骨量的减少。从而导致股骨颈骨量丢失甚于腰椎。目前关于皮质骨对甲状腺激素的敏感性高于松质骨的可能原因解释如下:(1)与不同部位甲状腺激素受体的质与量有关;(2)与维生素D3、类视黄醇受体的不同表达有关，维生素D3、类视黄醇受体与甲状腺激素受体形成聚合物，从而调节甲状腺激素对成骨细胞的作用［11］。但具体机制尚待于进一步研究证实。

综上所述，甲亢引起骨量丢失，其中以皮质骨为主的桡骨远端1/3处丢失为著。因此，在我们临床工作中，对于甲亢患者的BMD检测，除了腰椎、股骨颈两个部位，还需检测桡骨远端，同时需加强对男性甲亢患者继发性骨质疏松症的重视。

1 Mosekilde L，Eriksen EF，Charles P.Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism ［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1990，19(1):35－63.

2 Peter Vestergaard，Leif Mosekilde.Hyperthyroidism，bone mineral，and fracture risk:a meta analysis［J］.THYROID，2003，13(6):585－593.

3 Karga H，Papapetrou PD，Korakovouni A，et al.Bone mineral density in hyperthyroidism ［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，2004，61(4):466－472.

4 陆再英，钟南山.内科学 ［M］.7版.北京:人民卫生出版社，2008:717.

5 廖二元，超楚生.内分泌学 ［M］.北京:人民卫生出版社，2006:301－302，1802.

6 Bassett JH，Williams GR.The molecular actions of thyroid hormone in bone［J］.Trends in Endocrinology and Metabolism，2003，14(8):356－364.

7 Majima T，Komatsu Y，Doi K，et al.Negative correlation between bone mineral density and TSH receptor antibodies in male patients with untreated Graves'disease ［J］.Osteoporos Int，2006，17(7):1103－1110.

8 Numbenjapon N，Costin G，Gilsanz V，et al.Low cortical bone density measured by computed tomography in children and adolescents with untreated hyperthyroidism ［J］.J Pediatr，2007，150(5):527 －530.

9 Milne M，Kang MI，Quail JM，et al.Thyroid hormone excess increases insulin－like growth factor Itranscripts in bone marrow cell cultures:divergent effects on vertebral and femoral cell cultures［J］.Endocrinology，1998，139(5):2527－2534.

10 Vestergaard P，Mosekilde L.Fractures in patients with hyperthyroidism and hypothyroidism:a nationwide follow－up study in 16 249 patients［J］.Thyroid，2002，12(5):411－419.

11 Feitosa S，Bezerra B，Ambrosano GM，et al.Thyroid hormones may influence cortical bone healing around titanium implants:a histometric study in rats［J］.Periodontol，2008，79(5):881 －887.