干法制粒制备盐酸头孢他美酯片及质量控制

张群芳 臧红梅 曹 勇

1.湖北省荆门市第一人民医院药剂科，湖北 荆门 448000;

2.安徽医科大学药学院，安徽 合肥 230000;3.杭州锐思医药科技有限公司，浙江 杭州 310052

本品为第三代口服广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。本品对链球菌属 (粪链球菌除外)、肺炎球菌等革兰氏阳性菌;对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等革兰氏阴性菌有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β－内酰胺酶稳定［1－3］。盐酸头孢他美酯是7－氨基头孢烷酸 (7－ACA)2位羧基与三甲基乙酰氧甲基结合的酯，对湿热敏感，常规湿法制粒易导致质量不稳定、杂质升高，严重影响产品的安全性。有文献报道采用粉末直接压片［4］，但存在流动性差、可压性差、易于松片等实际问题。因此，本文采用干法制粒进行盐酸头孢他美酯片的制备，确定处方工艺，并对质量指标进行初步考察。

1 仪器与材料

ZP 5旋转式压片机 (上海天峰制药设备有限公司);CRS－8智能溶出测试仪 (天津市天大天发科技有限公司);LC2010CHT型高效液相色谱仪 (日本岛津公司);BT25S电子天平 (北京赛多利斯仪器系统有限公司);盐酸头孢他美酯原料 (浙江普洛康裕制药有限公司，批号KY－CEM20091101);微晶纤维素 (美国FMC);羧甲淀粉钠 (浙江中维药业有限公司);硬脂酸镁 (浙江中维药业有限公司);交联聚乙烯吡咯烷酮 (美国国籍特品ISP公司)。

2 方法与结果

2.1 盐酸头孢他美酯片的制备

2.1.1 制备工艺

称取处方量盐酸头孢他美酯、羧甲淀粉钠、微晶纤维素及硬脂酸镁，混合均匀，干法制粒，所得颗粒与聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，既得。

2.1.2 处方筛选

因素水平表:以片剂的可压性、脆碎度及溶出度为考察指标。以处方中聚乙烯吡咯烷酮 (因素A)、羧甲淀粉钠(因素B)、微晶纤维素 (因素C)、硬脂酸镁 (因素D)的用量为影响因素，分别取3水平，以片剂可压性、脆碎度、溶出度为评价指标进行处方筛选，因素水平表见表1。

表1 处方优化正交试验因素水平表 (mg/片)

评分标准:根据压片的基本质量控制和实际生产经验，制订评价标准。

表2 评价标准

正交试验结果见表3。可见各因素最佳配比为A3B1C2D3，即聚乙烯吡咯烷酮为50mg、羧甲淀粉钠为60mg、微晶纤维素为150mg、硬脂酸镁为7mg。

表3 正交试验设计与结果

表4 方差分析结果

已优选的处方工艺进行三批样品的制备，并对其质量进行考察，以质量考察结果验证处方工艺。结果见表5，检测各项指标均符合质量要求。

表5 质量考察结果

2.1.3 工艺控制

盐酸头孢他美酯对湿敏感，为研究制备过程环境湿度对产品质量的影响，进行相对湿度考察。

称取适量的原辅料混粉置不同的过饱和溶液的干燥器内，于25℃恒温培养箱中 (称量瓶盖打开)放置2天后。以吸湿百分率对相对湿度作图，得吸湿曲线图，图中上升延长线于横坐标的交点所对应湿度即为临界相对湿度。

图1 盐酸他美酯原辅料混粉的吸湿曲线图

经测定，盐酸他美酯原辅料混粉临界相对湿度为50%。制备时车间相对湿度应控制在50%以下。

2.2 质量研究

2.2.1 含量测定 色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙腈－甲醇－水－磷酸盐缓冲液 (360:95:500:45)为流动相;检测波长为263nm。头孢他美酯峰的保留时间约为12分钟，其与头孢他美酸峰的分离度应不小于28.0，头孢他美酯峰与其相对保留时间约为0.9和1.1处杂质峰的分离度均应不小于2.0。理论板数按头孢他美酯峰计算不低于3000。

测定法:照高效液相色谱法 (中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定。取本品，精密称定，研细，精密称取适量 (约相当于头孢他美0.1g)，置50ml量瓶中，用乙腈溶液 (9→20)适量，振摇使盐酸头孢他美酯溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，用乙腈溶液 (9→20)定量稀释制成每1ml中含头孢他美0.2mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图;另取头孢他美酯对照品，同法测定。含量应为标示量的90.0～110.0%

2.2.2 有关物质考察 照含量测定项下的色谱条件试验。单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积 (2.0%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(5.0%)。

2.2.3 溶出度考察 取本品，照溶出度测定法 (中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释制成每1ml中约含头孢他美10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法 (中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在263nm的波长处测定吸光度，另取头孢他美酯对照品适量，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含头孢他美10μg的溶液，同法测定。计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。

3 讨论

盐酸头孢他美酯对湿热敏感［4］，在处方设计及制备过程中应尽量避免湿热因素对其质量的影响，但原料的性质表现为流动性差、可压性不好。在综合考虑原料的理化因素及辅料的基本性能基础上优选干法制粒压片工艺，可以解决直接粉末压片物料流动性差，压片易顶裂等问题;同时避免湿法制备过程中湿热因素对产品质量造成的不利影响;在干法制粒过程中物料会较长时间露置于空气中，亦需控制环境的相对湿度;交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲淀粉钠作为崩解剂，崩解性能优异，可压性较好，控制水分略低更优。

盐酸头孢他美酯片采用干法制粒，既可以解决直接压片时流动性差、可压性差的问题，又能避免湿法制粒过程中湿热因素的不利影响，能稳定可靠的生产出质量合格的片剂，适用于产业化生产。

［1］周大伟等.盐酸头孢他美酯的药理与临床应用［J］.张家口医学院院报，2003，20(6):46－47.

［2］李昆等.盐酸头孢他美酯综述［J］.中国医药情报，1999，5(6):365－368.

［3］张正艮等.盐酸头孢他美匹酯片的试制［J］.中国医药工业杂志，2002，33(5):231－232.

［4］胡泽富等.粉末直压制备盐酸头孢他美酯片［J］.制剂技术，2010，19(2):43－44.