质子照射治疗颅底脊索瘤31例临床分析

(淄博万杰肿瘤医院质子治疗中心，山东淄博 255213)

脊索瘤是由胚胎残存脊索发生的肿瘤，位于中线骨骼部位、经蝶枕区至骶尾部的任何轴向位置均可发生，约35%发生于颅底斜坡。其特点为低度恶性、生长慢，以侵袭性局部生长为主，常有溶骨性破坏，肿瘤常较大且易累及周围颅神经，使大动脉移位或包绕并侵及海绵窦，手术很难彻底切除，且术后极易复发。以往常规放疗虽可延长生存期，但多数患者是以牺牲部分神经功能为代价的。质子照射为脊索瘤的治疗提供了一个新的方法，但目前国内应用较少。2004年11～2008年11月，我们采用质子照射治疗颅底脊索瘤31例，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组31例颅底脊索瘤患者，男18例，女13例;年龄20～58岁，平均41.6岁。临床表现为头痛16例，复视17例，眼球活动障碍16例(其中动眼神经麻痹7例，外展神经麻痹6例，动眼、滑车、外展神经均麻痹3例)，视力下降15例(其中失明3例)，面听神经功能障碍8例，声音嘶哑、吞咽呛咳等尾组颅神经功能障碍3例，运动障碍2例。25例曾行开颅手术并确诊(其中1次手术15例、2次手术6例、3次手术4例)，另6例未行开颅手术者经活检证实为脊索瘤;20例入组前18～48个月曾行常规放射治疗，放疗总剂量为50～60 Gy。

1.2 治疗方法 均采用比利时IBM PROTEUS 235质子治疗系统、美国Varian公司Polaris Proton Planning System-Polaris质子计划系统及瑞士Varian公司研制的患者管理系统。患者佩戴用面膜固定的分次治疗定位头环，用16排螺旋CT及MR对头颅进行层厚为2 mm的无间隔扫描。扫描数据通过局域网传输到治疗计划系统工作站，物理师将CT及MR图像进行融合以便更加清晰的显示肿瘤及周围的正常结构。临床医生和物理师共同设计治疗计划，根据治疗计划用质子治疗系统进行分次治疗。患者均行局部照射，根据具体情况给予2～3个射野，照射野参考CT及MR影像学检查所见，包括肿瘤瘤床边缘外3～5 mm，行常规分割2 Gy/次/d，总剂量为边缘 50.4 ～80 Gy(平均70.3 CGy)。

1.3 随访观察 所有患者均获得12～48个月(平均27.6个月)随访，记录临床症状变化及并发症发生情况;每3个月复查一次MR，记录肿瘤体积变化、复发情况及3年控制率、存活率。

2 结果

2.1 临床症状及并发症发生情况 质子照射治疗后所有患者均未出现新的颅神经受损症状，治疗后6个月29例头痛、头晕、眼球活动障碍、视力下降、声音嘶哑、吞咽呛咳等症状明显缓解;治疗后12个月另2例上述临床症状亦得到改善;无明显并发症发生。

2.2 肿瘤体积变化、复发情况及3年控制率、存活率 质子照射治疗后6个月，复查MR示23例肿瘤明显缩小(＞50%)，5例轻度缩小(25% ～50%);治疗12个月后全部患者的肿瘤均明显缩小，治疗后3 a有5例肿瘤复发;肿瘤3年控制率为87.1%，存活率为92.2%。

3 讨论

脊索瘤为少见肿瘤，源于骨骼轴上残留的脊索组织，约1/3发生于颅底。在所有颅内肿瘤中颅底脊索瘤不足1%，约占所有原发颅底病变的6%。脊索瘤可发生于任何年龄，尤以40岁左右多见;男女比例为1.5∶1。颅底脊索瘤分为三个亚型，即普通型、软骨样和低分化型，其中普通型脊索瘤占70% ～90%，生长缓慢，质地软，黏液丰富;软骨样脊索瘤占5% ～15%，组织学表现更为良性，有较长生存期;低分化型脊索瘤占10% ～20%，恶性程度高，手术后常很快复发，生存期亦短。本组脊索瘤多数手术病理未进行亚分型，仅个别病例行进一步组织学检查。未经治疗的斜坡脊索瘤的自然病史极不乐观，平均生存期不足1年或发生症状后28个月。手术切除较大的颅底脊索瘤仍是目前主要的治疗方法，通常手术可缓解症状、明确诊断。与不全切除或活检相比，肿瘤全切除可降低局部复发，但过分强调肿瘤全切除可引起更多的手术并发症［1，2］。各家报道的全切除或近全切除率为57.6%～78%，亦有报道全切除率为25.3% ～45.3%。脊索瘤患者术后5年和10年的生存率分别为13%～51%和18%～35%。

以往认为对手术后残存的肿瘤给予50～60 Gy的常规放疗，可减少局部复发的风险。但由于脊索瘤细胞多呈大囊泡样，细胞核小、分裂相少的病理组织学特点使其对常规放疗并不敏感，经50～60 GY的常规放疗后常在2～3 a复发;而大剂量放疗有较高的致残率［3］。立体定向放射外科治疗更适合这种很少向远处转移的肿瘤，其中伽玛刀放射外科治疗能精确定位，使肿瘤吸收较高剂量的放射线，而最大限度保护肿瘤周围正常组织的功能，显著降低致残率;且治疗方法简便，可减少患者压力。2005年两个中心(Krishnan 组［4］29 例和Feigl组［5］13 例)专门报道了伽玛刀治疗脊索瘤的情况，其肿瘤平均体积9.7～14.4 cm3，在50%的等剂量曲线下肿瘤周边平均剂量15～18 Gy，平均随访时间17～57.6个月。最长随访的Krishnan组2年和5年的实际肿瘤控制率分别为89%和32%。国内刘阿力等［6］报道，28例术后残存或复发脊索瘤患者经伽玛刀治疗后临床症状、体征好转或平稳21例(75%);患者3年和5年的实际肿瘤控制率为64.2%和21.4%，总生存率为90.9%和75.8%。上述作者一致认为伽玛刀对手术后残存的脊索瘤有一定疗效，且对小体积肿瘤效果更好。过高剂量放射线可使并发症的发生机率增大，尤其在那些有过常规分次放疗史的病例中。故肿瘤直径＜3.5 cm，且对脑干及视神经等重要结构无压迫时，才能给肿瘤一个＞18 Gy的有效照射剂量;肿瘤直径＞3.5 cm或重要结构受压时，只有降低治疗剂量才不至于产生严重的后遗症，但治疗效果同时显著降低。

质子治疗系统有其独特的物理学特性，射线可被控制在不同深度产生一个动态的Bragg峰，从而使局部达到更大剂量来控制颅底肿瘤。质子与光子的剂量曲线对比显示，质子治疗时肿瘤后方的剂量迅速下降，即使肿瘤受到很大剂量照射时后方的正常组织也不会受到损伤。文献报道，质子放射治疗脊索瘤3年的肿瘤局部控制率为81.3%［7］，5年肿瘤局部控制率为75% ～82.5%。2008年1月，两个独立的研究机构对质子治疗颅底脊索瘤的数据进行了系统回顾，同时与其他放射治疗技术(包括传统的放疗、离子治疗、分次立体定向放射治疗及放射外科治疗)进行了对比，结果放射治疗被证实是术后控制肿瘤复发最有效的方法。特别是重粒子放射治疗出现后，质子放射治疗已经显示出优于传统光子放射治疗的疗效，且最长10 a的随访结果显示很少有患者发生与高剂量照射有关的并发症［8］。本研究显示，质子放射治疗后31例患者的3年肿瘤局部控制率达87.1%。可能机制:肿瘤与脑干及视神经等重要结构距离大于1 cm时，治疗剂量可达7 000～8 000 CGy，脑干及视神经等重要结构受到的照射剂量则＜5 400 CGy，肿瘤会在6个月内迅速缩小，且在2 a内还会逐渐缩小，一般不会产生任何后遗症;肿瘤压迫脑干及视神经等重要结构时，即使肿瘤直径＜3.5 cm，应用伽玛刀治疗的边缘剂量也仅能达9～12 Gy，很难达到较好的疗效。应用常规分次放疗，当肿瘤的边缘剂量达到5 500 CGy时，周围重要结构受到的照射亦达到5 500 CGy。如再提高剂量很容易产生严重的并发症;如应用质子治疗，肿瘤受到6 000 CGy照射时，周围脑干及视神经等重要结构受到的照射剂量迅速下降至5 000 CGy以下，不至于出现明显并发症。质子照射对于曾行常规足量放射治疗的复发脊索瘤患者有更大优势，经6 000 CGy以上常规放射治疗或立体放射治疗的患者，即使5 a以后复发也很难再次给予足量常规放射治疗(因为即使第二次治疗肿瘤的剂量为5 000 CGy，周围重要结构经两次放射治疗的累加剂量也达10 000 CGy以上，很容易产生并发症);但如第二次应用质子治疗，大部分肿瘤受到5 000 CGy照射时，周围脑干及视神经等重要结构受到的照射剂量迅速下降至2 000～3 000 CGy，出现并发症的可能性显著降低，且当肿瘤缩小后可进一步追加剂量，最好能达到7 000 CGy左右。可见质子照射治疗对于术后残留肿瘤仍临近重要结构及放射治疗后复发的肿瘤具有更大的优势;且可克服伽玛刀只能治疗体积较小肿瘤的缺点。本组肿瘤的体积为8～126(64±12.3)cm3，仍够取得较为理想的治疗效果。但现在世界上很少的中心拥有这种治疗设备，也并非所有的患者能接受这种高额费用的治疗;长期效果还需要更多病例的临床实践和长期随诊。

本研究显示，无论是临床表现还是影像随诊均提示质子照射治疗后1 a左右疗效较佳。可能机制:对这种很少转移、局部浸润性生长的肿瘤，质子照射治疗优于常规放射治疗，可显著减少放射性相关并发症;对于体积较大的脊索瘤，质子照射治疗明显优于伽玛刀。本组随访尚未发现与质子照射治疗相关的并发症，但对有常规放疗史的患者要适当降低处方剂量。Ares等［9］认为质子照射治疗时局部控制率降低与脑干受压程度和肿瘤体积＞25 cm3有关。本组治疗后3 a有5例肿瘤复发。其原因可能如下:脊索瘤本身特性;肿瘤体积过大;已经过一次放射治疗者在行质子照射治疗时剂量偏低(5例复发者质子照射治疗时剂量均＜5 000 CGy)。此提示对射线敏感的脊索瘤同样也存在易复发的风险，临床应注意严密随诊，在肿瘤缩小时可安全补加剂量;肿瘤一旦向靶区外生长应及时再治疗。

综上所述，质子照射治疗颅底脊索瘤疗效好、安全性高，尤适用于手术后残留及经放射治疗的脊索瘤;治疗后应密切随访，注意防治复发。

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