卡培他滨维持化疗治疗晚期胃癌和术后复发转移胃癌效果观察

(川北医学院第二临床学院肿瘤医院，四川南充 637000)

临床大约50%的胃癌患者在确诊时已丧失根治性手术的机会，而已接受根治手术的患者中70%～80%会在2 a内出现复发转移，对此类患者化疗是最主要的治疗手段;对于6周期化疗后取得有效和稳定者，既往的治疗模式为观察随访或最佳支持治疗，患者生存期均较短。近年来，维持化疗逐渐用于非小细胞肺癌、白血病等疾病的治疗，并取得较好的效果。2008年1月～2010年1月，我们将卡培他滨用于22例胃癌患者的维持化疗中，效果满意。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为44例经6周期全身化疗后取得缓解和稳定的胃癌患者，男24例，女20例;年龄26～70岁。均经病理检查证实诊断，其中无手术指征的晚期胃癌患者17例、手术后复发转移的胃癌患者27例，化疗方案分别为DCF(多西紫杉醇+顺铂+5-Fu)、ECF(表柔比星+顺铂+5-Fu)、FP(5-Fu+顺铂)、5-Fu+奥沙利铂、S1+顺铂;全身化疗结束后1个月疗效判定为完全缓解(CR)2例、部份缓解(PR)20例、稳定(SD)22例，东方协作肿瘤组织(ECOG)评分为0～2分，基线评估手段为CT、胃镜。将44例患者随机分为维持化疗组和对照组各22例，其一般资料和病情具有可比性。

1.2 治疗方法 两组全身化疗结束后均予常规对症支持治疗。在此基础上维持化疗组口服卡培他滨1.0 g/d，每周服5 d，用药至疾病进展(PD)或患者不能耐受。两组均每月复查一次，常规项目包括临床查体及胸、腹部CT或MRI检查，肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、CA125检测;对于有疼痛症状者予全身核素骨显像检查。

1.3 指标观察 ①生存情况:随访2 a，记录两组中位生存期及1、2年生存率。②卡培他滨毒性反应:采用1979年WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准评价，记录发生下列Ⅲ～Ⅳ度毒性反应的患者例数:白细胞毒性(白细胞＜2.0×109/L);贫血(血红蛋白＜80 g/L);血小板毒性(血小板＜50×109/L);不能耐受、需治疗的腹泻或血性腹泻;需治疗的、难以控制的呕吐;疲乏［参照欧洲生活质量品质量表(EORTC QLQC-30)判定为经常或非常疲乏;手足综合征［(趾)末端脱屑、脱皮、水疱并有溃烂、明显疼痛、无法行走］。③受累器官病灶对维持化疗的反应:参照1979年WHO实体瘤疗效评价标准，分为 CR、PR、SD 及PD。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，率的比较行χ2检验，检验水准 α =0.05。

2 结果

2.1 两组生存情况 维持化疗组和对照组中位生存期分别为11、6.5个月(P＜0.05);1年生存率分别为54.5%(12/22)、36.4%(8/22)，P＞0.05;2 年生存率分别为 31.8%(7/22)、9.1%(2/22)，P＜0.05。

2.2 卡培他滨的Ⅲ～Ⅳ度毒性反应 均未发生化疗相关性死亡。发生白细胞减少16例、贫血1例、血小板减少4例、疲乏13例、恶心1例、腹泻3例、手足综合征10例。

2.3 受累器官病灶对维持化疗的反应 对化疗反应性最好的是肝转移病灶、反应性最差的是肺转移病灶，见表1。

表1 维持化疗组各受累器管病灶对维持化疗的反应(例)

3 讨论

3.1 晚期和复发转移胃癌目前的治疗模式与疗效对晚期或转移性胃癌患者进行化疗［1］，能够缓解症状并获得生存益处。对于无手术指征及复发转移的胃癌人群，化疗是最主要的治疗手段。目前治疗晚期和复发转移胃癌的模式以6周期姑息性化疗的疗效评估为基础，达CR、PR、SD的患者进入观察随访阶段或接受最佳支持治疗;体能状态好的PD患者可选择二线化疗。但临床实践证实，晚期胃癌患者姑息性化疗后中位生存期不超过10个月［2］，中位无疾病进展时间为4～6个月。对于延长晚期胃癌患者的生存期及无疾病进展时间，维持化疗是一个合理的选择。

3.2 胃癌维持化疗的研究现状 研究证实，对非小细胞肺癌［3］、卵巢癌［4］、胰腺癌及白血病患者行维持化疗可延长疾病无进展生存期，甚至可能达到生存获益。对胃癌患者行维持化疗目前尚无循证依据，在国内亦鲜见相关报道。但国外研究已经证实了胃癌患者维持化疗的有效性和安全性。Bramhall等［5］于2002年报道，采用一种金属蛋白酶抑制剂Marimastat治疗晚期胃癌，结果与安慰剂组相比可将中位生存期由138 d延长至160 d，2年生存率由3%提高到9%;研究还发现，Marimastat组中预先接受化疗胃癌患者的生存获益更显著，2年生存率由5%上升至18%，无疾病进展时间亦显著延长。Sun等［6］观察了低剂量卡培他滨作为胃肠癌维持治疗的安全性，28例进展期胃肠道癌患者中11例接受卡培他滨单药1 000 mg/次、2次/d的不间断治疗，结果8例因出现手足综合征而将用药时间调整为每周用药5 d、休息2 d;余3例最主要的毒性反应为1～2级疲乏和手足综合征，仅1例出现Ⅲ度毒性反应，无Ⅳ度毒性反应出现。Laura等［7］报道，持续低剂量卡培他滨治疗转移性或高危大肠癌和胰腺癌是有价值的，且卡培他滨维持治疗有抗血管生成作用，低剂量、持续卡培他滨的维持化疗可干扰缓慢分裂上皮细胞的增殖，使血管内皮细胞暴露于维持的、低于(接近)细胞毒剂量的维持化疗中而无机会修复DNA和恢复DNA的功能。Brouder等［8］研究显示，5-Fu节奏性给药较泵入能更好地够抑制小鼠角膜的血管新生，故目前认为抗血管生成治疗甚至比快速摧毁肿瘤更能干扰肿瘤进展并有长期稳定病灶的功能。

3.3 卡培他滨的作用特点及临床评价 卡培他滨是一种口服的细胞毒类药物［9］，口服后完整地通过胃肠壁，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5'-脱氧-5-氟胞苷(5'-DFCR)，经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5'-脱氧—氟尿嘧啶(5'-DFUR)，经胸苷酸磷酸化酶(TP，在肿瘤组织中浓度较高)催化为5-Fu。卡培他滨及其代谢产物5'-DFUR并不具有细胞杀伤性，但TP酶在肿瘤组织内具有高度活性可使5-Fu选择性在肿瘤部位释放，此可使5-Fu全身暴露程度最小化、毒性明显降低。手足综合征是氟尿嘧啶类药物的常见毒副反应，是由于化疗药物在手足毛细血管部位渗出致周围组织损伤的不良反应［10］，停药后症状逐渐消退，口服大剂量维生素B6可减轻症状。

3.4 卡培他滨用于胃癌维持化疗的效果 笔者曾使用卡培他滨联合放疗治疗消化道肿瘤［11］，结果显示疗效优于单用化疗者，虽两组有效率无明显差异(78.3%vs 61.5%)，但能够延长疾病进展时间(10个月vs 5.5个月)，对提高2年生存率亦有一定作用。本研究显示，维持化疗组中位生存期显著长于对照组，1年生存率与对照组无显著差异，2年生存率显著高于对照组;维持化疗组最主要的Ⅲ～Ⅳ度毒性反应为白细胞降低、疲乏、手足综合征，无化疗相关性死亡;维持化疗组受累器官中对化疗反应性最好的是肝脏转移病灶，反应性最差的是肺转移病灶。

综上所述，对诱导化疗取得CR、PR、SD的无手术指征晚期胃癌患者和术后复发转移的胃癌患者(尤其是仅有肝转移灶者)，卡培他滨维持化疗能延长生存期及疾病进展时间，提高2年生存率，且毒副反应可耐受;远期效果有待于扩大样本量进行更深入的分层研究。

［1］美国国立综合癌症网络.NCCN肿瘤学临床实践指南—胃癌(中国版)［S］.2011:47.

［2］孙燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.5版.北京:人民卫生出版社，2008:481.

［3］美国国立综合癌症网络.NCCN肿瘤学临床实践指南—非小细胞肺癌(中国版)［S］.2011:68.

［4］美国国立综合癌症网络.NCCN肿瘤学临床实践指南—卵巢癌(中国版)［S］.2011:41-42.

［5］Bramhall SR，Hallissey MT，Whiting J，et al.Marimastat as maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer:a randomised trial［J］.Br J Cancer，2002，86(12):1864-1870.

［6］Sun JF，Rebekah RW，Craig N，et al.Safety of chronic low-dose capecitabine as maintenance therapy in gastrointestinal cancers［J］.Gastrointest Cancer Res，2009，3(4):134-140.

［7］Laura R，Bert H，Neil O.Maintenance capecitabine for high-risk gastrointestinal tumors:everything that's old is new again［J］.Gastrointest Cancer Res，2009，3(4):163-164.

［8］Browder T，Butterfield CE，Kräling BM，et al.Anti-angiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer［J］.Cancer Res，2000，60(7):1878-1886.

［9］安富荣，戈升荣，祝德秋.卡培他滨的药理特性及临床应用进展［J］.中国新药与临床杂志，2008，21(8):503-507.

［10］凌云华，吴洪斌，吴薇，等.119例口服卡培他滨片不良反应分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(3):224-226.

［11］胡欣，李光明，文世民，等.卡培他滨联合放疗治疗消化道肿瘤的临床观察［J］.中国医院用药评价与分析，2010，10(6):545-547.