神经肽Y与癫痫的研究进展

张小芬，俸军林

（桂林医学院附属医院神经内科，广西桂林541001）

神经肽Y与癫痫的研究进展

张小芬，俸军林*

（桂林医学院附属医院神经内科，广西桂林541001）

癫痫是神经系统常见病，其发病机制及病理生理学过程极为复杂，影响因素颇多。神经肽Y（Neuropeptide Y，NPY）是神经系统中含量最多的肽类之一，随着神经生物学的发展，NPY的研究取得了重大进展，许多研究结果表明NPY与癫痫密切相关，本文就NPY与癫痫研究进展做一综述。

神经肽Y；受体；癫痫

癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，是神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见病，其发病机制复杂，且现有抗癫痫药物治疗效果不佳。近年来神经生物学领域的一个重大突破是神经肽的研究取得了重大的进展，目前许多研究发现NPY与癫痫有着密切的关系。

1 NPY及其受体概况

NPY是Tatemoto于1982年从猪脑中提取出来的一种含36个氨基酸的神经肽，大脑皮层、海马、丘脑及下丘脑为其主要分布区。由于其在海马中表达最多，同时海马尤其是腹侧海马是癫痫的敏感区域，因此NPY可能与癫痫有一定相关性。

NPY受体亚型共有6种，分别为Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6，皆为G蛋白的耦联受体。人类和啮齿类动物海马的始层和辐射层为Yl、Y2和Y3受体主要分布区，其中以Y2受体最为重要。Parker等[1]研究了Y1、Y2、Y4、Y5受体在大鼠海马中的表达，结果以Y5 mRNA的表达最多，Y2 mRNA的表达为其次，Y4 mRNA的表达最少。通过这些受体在海马中表达方式的差异，可知它们的作用不同。

研究表明，NPY具有多方面的生物学作用，已知其与焦虑情绪、记忆、认知、血压的调节、心血管的节律及摄食行为等密切相关[2]。另外，在神经元兴奋性尤其是在中间神经元的释放方面，NPY也发挥着极其重要的作用[3]。研究显示，NPY减少突触的发生是通过减少突触前Ca2+的流入来实现的，同时有研究结论倾向于NPY抑制痫性电的释放是通过Y2受体的活化来实现的。进一步研究表明，神经元细胞培养中突触前末端的N型钙离子流及海马脑片培养中突触前末端的其他类型的钙离子流均能被NPY抑制[4]。

2 NPY与痫性发作

2.1 痫性发作与NPY神经元及免疫反应性的变化大量研究表明，在各种癫痫动物模型中齿状回内NPY免疫反应性（NPY immunoreactivity,NPY-IR）神经细胞都受到不同程度的损伤，尤其在门部出现NPY神经细胞的大量减少。此外，为了观察NPY神经元的变化，研究人员切取了癫痫患者的海马组织进行检测，发现NPY神经元在原发性颞叶癫痫患者的海马组织内大量缺失，同时它在肿瘤相关颞叶癫痫患者海马中限制着癫痫的敏感性[5]。作为癫痫发作时的易损神经元，NPY神经元受到应激后可出现部分脑区的NPY-IR相应增强。研究发现，红藻氨酸（Kainic acid，KA）诱导癫痫的模型于注药后30～60 d，可看到一条清晰的NPY-IR带出现在海马的内分子层，NPY-IR在电惊厥刺激时也可增强，尤以海马区变化最明显[6]。

2.2 痫性发作后NPY表达的变化癫痫发作后在NPY-IR增强的同时细胞内NPY-mRNA的表达也增多。在KA诱导癫痫的模型中，于注药后12～24 h齿状回区NPY mRNA的含量显著增多，同时CAI区NPYmRNA的含量中度增多，48 h后齿状回区NPY mRNA仍有表达。至于癫痫时NPY mRNA含量增多的原因，Kang等[7]认为NPY基因在正常情况下是不表达的，当癫痫发作时，跨突触刺激可通过激活机体的自我保护机制使该基因表达，从而使NPY mRNA的含量增多。同时有资料显示，在癫痫发作后海马中NPY的释放量也是增高的，尤其是在海马齿状回区和CAI区。研究结果显示，增加海马的急性电活动时，可观察到NPY在中间神经元中表达的增加及其在齿状回颗粒细胞层内的异位表达[8]。Tu等[9]研究发现将KA注射至一侧海马后，对侧海马齿状回的颗粒细胞层和苔藓纤维中NPY-IR增强，这一研究同样说明颗粒细胞层中NPY的表达可被痫样活动激发。关于癫痫发作后NPY释放量增加的意义，有实验表明，NPY表达水平的升高可导致痫性发作易感性的降低[10]。

3 神经肽Y及其受体在抗癫痫中的作用

3.1 神经肽Y在抗癫痫中的作用大量研究均显示，通过促进NPY释放或给予外源性NPY、选择性NPY受体激动剂，都能明显缓解各种癫痫的症状，减少痫样放电的频率、持续时间等，表明NPY具有明显的抗癫痫作用。Baraban等[5]将大鼠的NPY基因剔除后，发现其可缩短KA所致痫性发作的潜伏期，且KA注射后大鼠死亡率显著高于对照组。同时于KA注射前往大鼠脑室注入NPY，则其死亡率显著降低。为了进一步证实外源性NPY的抗癫痫作用，Woldbye等[11]先向大鼠脑室中分别注入NPY及其类似物（Leu31pro34-NPY、PYY、NPY3-36、HUMANpp），然后行KA腹腔内注射。结果发现与单纯KA致痫的大鼠相比，NPY均能在一定程度上抑制癫痫活动。最近的研究结果表明，NPY在大鼠海马中持久的过度表达能延迟点燃癫痫[12]。另外，研究人员发现在印防己毒素模型、Omg2+模型及连续刺激发作模型（STIB）这三种癫痫大鼠模型中，外源性NPY均能抑制大鼠海马内的同步化兴奋性放电[13]。同时，有研究表明将NPY缓慢注人癫痫灶海马中能延迟海马点燃癫痫的进展，相反，抗NPY抗体对海马点燃却有加重效应[14]。Kang等[7]认为海马内NPY缺失是导致癫痫发作的因素之一，同时机体也能通过NPY mRNA的表达来抑制痫性发作。除此之外，NPY还能抑制多种递质的释放，包括抑制海马内谷氨酸递质的释放而阻止癫痫的继续发生。还有研究发现，短暂的癫痫发作能诱导持续的NPY过度表达，这对防止癫痫是极其重要的[15]。Kwak等[16]研究表明，影响NPY的释放与癫痫的治疗密切相关，由此为癫痫的治疗提出了新的思路和途径。国外大量研究也已表明，NPY能抑制抽搐的发作，提高发作的阈值，缩短发作的时间，同时对抽搐所致的脑损伤也有一定的保护作用[17]。

3.2 神经肽Y受体在抗癫痫中的作用研究表明，Y2受体（单独或者与神经肽Y结合）的过度表达有可能成为治疗癫痫的一种替代策略[18]。Sabine等[19]发现在局限性癫痫的患者中Y2受体在海马的齿状回、CA1、CA3区结合明显增高，而Yl受体在这些患者齿状回的颗粒细胞结合却明显下降。NPY作用于癫痫大发作期时主要通过结合Y2受体，以在海马通过调节Ca2+通道减少神经元突触前末端的Ca2+内流，进一步使谷氨酸释放到锥体细胞这一过程被抑制[20]。Gøtzsche等[21]研究发现与NPY结合的Y5受体的过度表达是抑制海马癫痫更有效的替代方法。Nanobashvili等[22]研究表明，NPY对大鼠海马CA3区癫痫样放电的抑制作用主要由Y5受体介导，其主要作用于发作间期放电。在Y5受体缺失时，NPY对离体海马的癫痫样放电不起作用。急性癫痫发作时海马内Y5受体mRNA的含量显著增多，由此可知Y5受体在NPY抑制癫痫发作中发挥重要作用，同时得出不同的造模方式可导致表达的受体不同[23]，从而提示NPY相关受体发挥了抑制癫痫的作用。

NPY及其受体抑制癫痫的机制有二：一是NPY与突触前的Y2受体结合后通过抑制N-型Ca2+通道降低细胞内Ca2+水平，以维持Ca2+在细胞内的自稳态；二是NPY与突触前的Y2受体结合后能抑制该神经末梢释放谷氨酸。另外，Fu等[24]研究认为，NPY对大鼠海马兴奋性的抑制作用是通过降低谷氨酸系统的兴奋性或增加γ-氨基丁酸抑制作用来实现的。

综上所述，大量研究证实NPY及其相关受体在抗癫痫发作的过程中都起着非常重要的作用，同时很多因素也影响着NPY的表达和发挥作用。因此，进一步研究NPY及其影响因素和调控机制，寻找特异性和靶向性强的目的基因和药物，对癫痫的治疗具有十分重要的意义。

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R742.1

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1003—6350（2012）21—122—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.21.054

2012-04-21)

广西自然科学基金项目（编号：2011GXNSFA018241）；桂林市科学研究与技术开发计划项目（编号：20110119-1-7）。作者简介：张小芬（1985—），女，江西省吉安市人，住院医师，在读硕士。

*通讯作者：俸军林。E-mail：FJL1444@yahoo.com.cn