鼻咽癌放化综合治疗进展

高健全

(梧州市红十字会医院肿瘤科，广西 梧州 543002)

鼻咽癌的病理类型中90%以上为低分化鳞癌或未分化癌，对放、化疗敏感。早期患者单纯放疗即可取得较好的疗效，5年生存率达90%以上，但患者初诊时颈淋巴结转移率可达60%～85%，Ⅲ、Ⅳ期病例占70%左右，单纯放疗的治疗效欠佳，局部复发率和远处转移率高达40%～50%，5年生存率仅为20%～30%[1]。如何提高中期鼻咽癌患者的生存率，降低远处转移率及复发率已成为目前研究的难点和热点，对这部份患者采用放、化疗相结合的综合治疗方式已是共识。本文就目前鼻咽癌的放、化综合治疗的情况综述如下：

1 新辅助化疗

新辅助化疗是指在放疗前使用的化疗，其优点在于：(1)放疗前患者营养状况良好，肿瘤血供良好，患者对化疗具有较高的耐受性，此时的肿瘤对化疗敏感性高；(2)化疗后可减少肿瘤的体积，改善血供，增强放疗的敏感性；(3)理论上可杀灭远处组织器官潜在的亚临床转移灶。高剑铭等[2]对接受2个周期DF方案诱导化疗的88例局部晚期鼻咽癌与接受单纯根治性放疗的538局部晚期鼻咽癌患者进行对比分析，结果显示，单纯根治性放疗组1年、3年、5年生存率分别为81.34%、62.26%和51.90%；无瘤生存率分别为79.97%、58.03%和45.96%，诱导化疗组1年、3年、5年生存率分别为84.57%、67.68%、和59.03%；无瘤生存率分别为82.41%、64.56%和55.00%，考虑分期因素后，两组间生存状况和无瘤生存状况差别显著，诱导化疗组优于单纯放疗组(P＜0.05)，相对于Ⅲ期患者，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。相对于Ⅳa期患者，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。2005年Chua等[3]对2个Ⅲ期临床试验做一项Meta分析，结果显示新辅助化疗(DDP+BLM+5-Fu/DDP+EPI)结合放疗与单纯放疗相比较，两组5年无复发生存率分别为63.5%vs 58.1%(P=0.029)，显示出新辅助化疗可明显提高局部控制率；而该分析同时显示两组患者5年总生存率分别为61.9%vs 58.1%(P=0.037)；7年总生存率分别为57.2%vs 48.0%(P=0.092)，显示出新辅助化疗有提高总生存率的趋势。国内学者张娜等[4]对10个临床随机对照试验做一项Meta分析，结果表明，部分新辅助化疗+放疗能提高鼻咽癌患者5年总生存率，部分不能。所有新辅助化疗+放疗均能提高患者5年无瘤生存率，降低5年局部复发率和5年远处转移率，尚有研究[5-6]显示新辅助化疗能提高局部晚期鼻咽癌患者的局部控制率，但大多数研究结未显示出远期获益，且新辅助化疗延长了放疗时间，导致疗效降低，免疫功能也因此下降，故不提倡常规做新辅助化疗。

2 同期放化疗

同期放化疗是指放疗与化疗同步进行，其应用的理论依据在于化疗可直接杀死肿瘤细胞，缩小肿瘤体积；且化疗可使细胞周期时相同步化，以增加肿瘤对放疗的敏感性；化疗还可干扰肿瘤细胞的亚致死损伤的修复。目前同期放化疗可以提高鼻咽癌患者的生存率已得到了公认。Lin等[7]将284例Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者分为两组，其中同期放化疗组141例，单纯放疗组143例，化疗方案为放疗第1、5周采用较低剂量的PF方案(DDP 20 mg/m2，5-Fu 400 mg/m2，96 h连续灌注)化疗。结果显示，同期放化疗组和单纯放疗组5年无进展生存率和总生存率分别为71.6%vs 53.0%(P=0.0012)和72.3%vs 54.2%(P=0.0022)，两组局部控制率分别为89.3%vs 72.6%(P=0.0009)，得出的结论为同期放化疗可提高鼻咽癌的局部控制率和生存率。Chan等[8-9]将284例有淋巴结转移的晚期鼻咽癌患者随机分为同期放化疗组和单纯放疗组，同期放化疗组在放疗期间接受每周1次(共8次)的DD P40 mg/m2化疗，结果显示，两组患者的5年无进展生存率和总生存率差异无统计学意义，但同期放化疗组T3、T4期患者的无进展生存率和总生存率较单纯放疗组有所提高，风险比分别为0.53和0.51(P＜0.05)。国内黄晓东等[10]将153例局部晚期鼻咽癌患者随机分为同期放化疗组和单纯放疗组，同期化疗的方案为泰素25 mg/m2或顺铂30 mg/m2，每周1次，共6～8次，两组放疗方案相同。结果显示，实验组和对照组2年总生存率、无瘤生存率、无局部复发生存率和无远处转移生存率差异无统计学意义，但在Ⅲ期患者中，同期放化疗组2年无远处转移生存率为96.9%，显著高于单纯放疗组的78.9%(P=0.034)。也有学者采用非常规分割放疗同步化疗治疗鼻咽癌，湛永滋等[11]采用加速分割放疗同步卡培他滨化治疗晚期鼻咽癌，结果显示，5年生存率实验组显著高于常规分割放疗组(63.5%vs 41.3%，P＜0.05)，局部复发率实验组显著低于常规分割放疗组(17.1%vs 36.5%，P＜0.05)，远处转移率实验组显著低于常规分割放疗组(19.5%vs 41.5%，P＜0.05)，但实验组的毒素反应显著高于常规分割放疗组(P＜0.05)。也有学者对同期放化疗的治疗效果持不同观点，傅敬忠等[12]采用每周两次小剂量顺铂同期放化疗局部晚期鼻咽癌的研究结果显示，同期放化疗与单纯放疗相比较并不能提高远期无进展生存率和总存率。但总的来说，现有大多数研究结果显示同期放化疗可以提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率和总生存率。理论上，由于放疗化疗毒副作用的叠加，急性毒副性反应必然会加重，中国医学科学院肿瘤医院的研究表明[13]，同期放化疗的急性毒性反应显著增加，同期放化疗组中断放疗的比例显著高于单纯放疗组，但多数患者可以耐受。故在治疗过程中应考虑患者耐受性的情况，加强营养支持治疗，及时妥善处理急性毒副反应，以避免中断放疗的发生。

3 辅助化疗

辅助化疗是指放疗后使用的化疗，其目的在于杀死放疗后局部区域残留的肿瘤细胞及全身潜在的转移灶。Chi等[14]将157例Ⅳ期(M0)鼻咽癌患者随机分为放疗+辅助化疗组和单纯放疗组，辅助化疗为放疗结束后每周24 h灌注(DDP20 mg/m2+5-Fu 2 200 mg/m2+CF 120 mg/m2)，共9周期，在可评价的154例患者分析显示，两组的5年局部无复发生存率(54.4%vs49.4%)、局部区域无复发率(49.4%vs51.3%)、无远处转移生存率(59.6%vs 58.4%)和总生存率(54.4%vs60.5%)差异均无统计学意义。放疗+辅助化疗组中、重度急性毒性反应发生率明显高于单纯放疗组，该组有6例患者发生致死性急性毒性反应。Prasad等[15]对91例Ⅲ、Ⅳ期(AJCC1998分期)鼻咽癌患者采用根治性放疗+3周期的辅助化疗(DDP100mg/m2d1+5-Fu1000mg/(m2·d)d1～4)，结果显示 5年总生存率为80.1%，5年无进展生存率为76%，局部控制率为85%，结果令人鼓舞。国内刘丽琴等[16]将164例N2～3期鼻咽癌患者随机分为单纯放疗组和放疗后辅助化疗组，辅助化疗组的患者在放疗结束后进行了3～6周期的化疗，病理类型为鳞癌的患者采用PF(DDP+5-Fu)方案，而未分化癌患者采用EP(DDP+Vp-16)方案，结果显示。N2～3期鼻咽癌(鳞癌)患者中，单纯放疗组和放疗后辅助化疗组5年生存率分别为45.2%vs 63.8%(P＜0.05)，提示对N2～3期鼻咽癌(鳞癌)患者放疗后辅助化疗可以提高5年生存率。目前对于辅助化疗能否提高远期生存率，能否降低远处转移率尚有不同意见，洪明晃等[17]通过综合分析，认为对N2～3期鼻咽癌患者不应盲目做辅助化疗，应先考虑N3、经济宽裕、年轻、身体好的患者。

4 同期放化疗加辅助化疗

国际0099号研究第一次表明放疗同期每3个周1次高剂量顺铂(DDP 100 mg/m2，3个周期)化疗，随后以每4周1次的辅助化疗(DDP 80 mg/m2d1+5-Fu 1 000 mg/(m2·d)d1～4共3 周)，与单纯放疗相比，可提高31%的3年总生存率[18]。目前NCCN也推荐以DDP为主要化疗药物的同期放化疗结合辅助化疗作为治疗鼻咽癌的标准方案。Wee等[19]采用了与国际0099号研究基本相同的治疗方式，将221例Ⅲ、Ⅳ期(1997 AJCC/UICC分期)鼻咽癌患者随机分为综合组和单放组，两组患者的放疗方案相同。综合组同期化疗方案为 DDP 25mg/(m2·d)d1～4，在放疗开始的第 1、4、7周用药，辅助化疗为 DDP 20mg/(m2·d)d1～4+5-Fu 1 000 mg/(m2·d)d1～4，在第 11、15、19 周给药。结果显示，单放组和综合组2年和3年总生存率分别为78%vs 85%和65%vs 80%(P=0.006)，但综合组患者的依从性较差，有74%的患者未完成全部化疗。Lee等[20]同样采用了与国际0099号研究基本相同的治疗方式，该研究的结果仅显示了3年局部控制率的显著提高(93%VS82%，P＜0.01)，而对生存率以及远处转移率均无显著影响，但综合组急性和后期毒性反应(听力下降)增加。陈勇等[21]将316例局部晚期鼻咽癌随机分为单纯放疗组(对照组)和同期放、化疗联合辅助化疗组(试验组)，试验组在放疗期间第周给予1次DDP40mg/m2，连续7次，放疗结束后采用DDP80mg/m2，d1，5-Fu 1 000 mg/m2d1～5，1 次/4周，共3 个周期。结果显示，试验组和对照组两年总生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率及无局部区域复发生存率分别为 89.8%vs 79.7%(P=0.003)、84.6%vs 72.5%(P=0.001)、86.5%vs 78.7%(P=0.024)及 98.0%vs 91.9%(P=0.007)。赵元华等[22]的研究也显示出同期放化疗加辅助化疗能提高鼻咽癌中晚期鼻咽癌的无瘤生存率和总生存率。

5 新辅助化疗加同期放化疗

Rischin等[23]的研究表明，对鼻咽癌患者采用新辅助化疗加同期放化疗有助于改善患者的无进展生存率和(或)总生存率，且耐受性优于同期放化疗后的辅助化疗。黄培钰等[24]将400例局部晚期(92分期)鼻咽癌随机分为新辅助化疗加同期化放疗和新辅助化放疗两组，两组接受相同的新辅助化疗方案：两个周期的 FUDR[750 mg/(m2·d)d1～5]+CBP(AUC=6)，新辅助化疗加同期化放疗组的患者在放疗的第8、28、49天接受AUC=6的化疗，结果显示，对于T3-4N0-1M0期鼻咽癌，两组3年总生存率(84.0%vs 85.9%，P=0.780)、无瘤生存率(77.0%vs 72.0%，P＝0.510)、无局部区域复发率(89.5%vs92.3%，P=0.420)、无远处转移生存率(84.9%vs77.0%，P=0.210)差异均无统计学意义。对于T1-4N2-3M0期鼻咽癌，两组3年总生存率(67.4%vs82.2% ，P=0.060)、无瘤生存率(61.5%vs68.0%，P=0.170)、无局部区域复发率(86.2%vs87.0%，P=0.450)、无远处转移生存率(66.2%vs 75.6%，P=0.150)差异均无统计学意义。在毒性反应中，只有白细胞减少方面新辅助化疗加同期放化疗较新辅助化放疗严重。Hui等[25]将65例Ⅲ～Ⅳb期鼻咽癌鼻咽癌随机分为研究组：多西紫彬醇75 mg/m2+顺铂75 mg/m2新辅助化疗2个周期和每周顺铂40 mg/m2的同期化疗，设对照组为每周顺铂40 mg/m2的同期化疗。结果显示，3年的总生存率研究组显著高于对照组(94.1%vs 67.7%，P＝0.012)且同期放化疗阶段的毒副反应与对照组差异无统计学意义，有进一步研究的价值。

6 新辅助化疗加辅助化疗

香港威尔士亲王医院将82例何氏N3期或N≥4 cm的鼻咽癌患者随机分为新辅助化疗加辅助化疗组和单纯放疗组，化疗组方案为DDP+5-Fu，每3周为1个周期，放疗前2个周期，放疗后4个周期。77例可供分析，结果显示，两组2年总生存率、无病生存率、无远处转移生存率和局部无失败生存率差异均无统计学意义[26]。孙彩萍等[27]将65例局部晚期鼻咽癌分为治疗组45例，采用放疗前诱导化疗1次+根治性放疗+辅助化疗3～5次；对照组20例，行单纯根治性放疗，化疗方案为 5-Fu 500 mg/m2，d1～3+EPI 60 mg/m2，d1+DDP 30 mg/m2，d1～3；两组放疗方案相同。结果显示，治疗组与对照组3年无瘤生存率分别为71.0%、35.0%(P＜0.05)，远处转移率分别为46.7%、75.0%(P＜0.05)。王凤明等[28]的研究也表明，诱导化疗+辅助化疗配合放疗的综合治疗可以提高局部晚期鼻咽癌的疗效。高云生等[29]通过对77例局部晚期鼻咽癌放疗与化疗综合治疗的回顾性分析显示，以顺铂和氟尿嘧啶为基础的诱导化疗+放疗+辅助化疗治疗局部晚期鼻咽癌的疗效较单纯放疗无明显提高，但可能加重患者听力的晚期损伤。鉴于目前对新辅助化疗加辅助化疗的前瞻性研究未显示出能提高局部控制率和远期生存率，故临床上不推荐新辅助化疗加辅助化疗作为局部晚期鼻咽癌的常规综合治疗方法。

7 展望

许多试验研究显示，放疗加化疗综合治疗晚期鼻咽癌有着积极的意义。新辅助化疗的作用效果尚有争议；基本不推荐新辅助化疗加辅助化疗作为局部晚期鼻咽癌的常规综合治疗方法。目前以同期放化疗的方式治疗局部晚期鼻咽癌对改善生存最为肯定，其对总生存率及无进展生存率的提高得到了公认。至于同期放化疗与其他化疗方式(新辅助化疗、辅助化疗)结合能否优于同期放化疗目前尚无定论，有待进一步研究。不可忽视的是放化疗增益的同时，毒副作用也增加，因此降低并发症的研究尤为迫切，同时化疗药物的选择，化疗的强度，化疗的合适周期，都需要临床研究来解决。

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