极低出生体重儿长期胃肠外营养相关性胆汁淤积的发生率及防治

黄河，何爱兰，唐碧莲，谢红忠，古晓琳

（深圳市福田人民医院儿科，广东深圳518033）

极低出生体重儿长期胃肠外营养相关性胆汁淤积的发生率及防治

黄河，何爱兰，唐碧莲，谢红忠，古晓琳

（深圳市福田人民医院儿科，广东深圳518033）

目的研究极低出生体重儿长期胃肠外营养相关性胆汁淤积的发生率及防治措施。方法选择2006年1月至2010年6月在本院新生儿科住院并采用胃肠外静脉营养14 d以上的极低出生体重儿共47例，分为发生新生儿肠外营养相关性胆汁淤积(PNAC)及未发生PNAC两组，进行单因素及多因素Logistic回归模型分析。结果PNAC的发生率为17.02%。条件logistic回归分析显示达到全肠道营养时间、PN持续时间、开始胃肠喂养时间、葡萄糖积累用量、氨基酸积累用量、脂肪积累用量与PNAC密切相关，PN持续时间是独立高危因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027,P=0.012)。结论PN持续时间越长、PN氨基酸的累积用量越大、PN脂肪乳累积用量越大、达到全肠道营养的时间越长，则发生PNAC的几率越大。尽早开始肠内营养，避免静脉摄入高热卡，为降低PNAC的重要措施。

极低出生体重儿；胃肠外营养；胆汁淤积；发生率

随着新生儿学的迅速发展，极低出生体重儿（VLBW）的存活率获得了极大的提高。但是VLBW的各系统发育极不成熟，消化吸收及免疫功能均较低下，对胃肠道喂养的耐受性差。而胃肠外营养（PN）作为重要的支持治疗手段，在新生儿科的应用越来越广泛。与此同时，PN的并发症也日益被广大的医务人员所重视。PN的并发症包括感染、代谢失衡、血栓形成及胆汁淤积(PNAC)等，其中以胆汁淤积的发生最为常见，极少数可发展为胆汁淤积性肝硬化或肝功能衰竭，甚至导致患儿的死亡。本文收集了近年来本院接受PN＞14 d的VLBW病例47例，分析胆汁淤积发生的相关高位因素及防治措施。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2006年1月至2010年6月出生后24 h内入住本院新生儿科的VLBW，进行正规胃肠外营养14 d以上的，并排除先天性消化道畸形、染色体病、先天性胆道闭锁、婴儿肝炎综合征，TORCH均为阴性，排除坏死性小肠结肠炎、地中海贫血、G6PD缺乏症、新生儿ABO溶血及各种感染引起的黄疸，排除自动出院病例，共47例。其中男28例，女19例。胎龄（31.4±2.5）周，体重（1 282±157）g，12例用呼吸机辅助通气，出生后窒息16例。26例住院期间出现感染，其中肺部感染22例。

1.2 方法

1.2.1 营养支持方法入选病例入院后均予心电监护、防治并发症、非营养性吸吮，以及胃肠外营养治疗，并尽可能及早给予微量肠内喂养。

肠外营养方法：所有病例于出生后当天即给予5%～10%葡萄糖注射液，同时检测血糖，使其维持在3～6 mmol/L，后每日增加1.0～2.0 g。第2天起加用氨基酸及脂肪乳注射液，予3%氨基酸注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5 g/（kg·d），最大量至3.5 g/（kg·d）；20%的脂肪乳注射液，起始量0.5 g/（kg·d），后每日增加0.5g/（kg·d），最大量至3.0g/（kg·d）。同时补充水溶性、脂溶性维生素及电解质，使用避光输液管，予外周或中心静脉由输液泵24 h内持续匀速给入。全日热量供给比例氨基酸20%、脂肪40%～50%，葡萄糖供给的热量不低于胃肠外总热量的50%。

1.2.2 观察指标记录入院时一般情况：胎龄、日龄、性别、出生体重、分娩方式、Apgar评分、诊断、肝功能、血常规、黄疸、机械通气、窒息、是否感染、有无喂养不耐受、住院时间等。PN相关内容：开始胃肠喂养时间，达到全肠道营养的时间，PN的持续时间，氨基酸、脂肪乳、葡萄糖的累积用量，PN的热量摄入等。按有无PNAC分为PNAC及非PNAC组进行分析比较。

1.2.3 PNAC的诊断标准[1]（1）PN持续14 d以上；（2）临床上出现皮肤黄染、白陶土样大便，且以上症状不能用原发病解释；（3）直接胆红素(DB)＞26µmol/L，伴或不伴直接胆红素与总胆红素的比值DB/TB)＞50%；（4）除外其他明确原因导致的胆汁淤积。

1.3 统计学方法采用SPSS14.0软件。计量资料用均数±标准差（x-±s）表示，用t检验，计数资料用χ2检验，危险因素用Logistic回归模型分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PNAC的发生率及随访结果本研究47例中PNAC 8例，发生率为17.02%，最早出现DB＞26µmol/L的时间为生后（30.6±12.6）d。全部住院病例住院天数为（52.8±10.7）d。随访39例住院期间无PNAC发生者，出院后亦未发生。8例PNAC中，3例出院时黄疸消退，DB正常；5例伴随转氨酶升高者，予熊去氧胆酸每日口服，好转后出院带药，并随访至出院后16周，4例治愈，1例失访。

2.2 PNAC组与非PNAC组临床资料比较PNAC组与非PNAC组两组比较，在胎龄、出生体质量、PN提供热卡、达到全肠道营养时间、是否发生喂养不耐受、PN持续时间、开始胃肠喂养时间、葡糖糖累积用量、氨基酸累积用量、脂肪累积用量等方面差异有统计学意义；而机械通气、窒息、感染、男性、剖宫产等方面差异无统计学意义，结果见表1。

2.3 危险因素分析

2.3.1 单因素分析在以上15个变量中，经χ2检验或t检验，在P＜0.05水平筛选出10个变量，结果见表2。

2.3.2 多因素条件logistic回归分析对单因素分析筛选出的10个变量做进一步条件logistic回归分析，用向前选择逐步选入变量，α=0.05，最终入选的变量共6个，分别是达到全肠道营养时间（X6)，PN持续时间（X8)，开始胃肠喂养时间(X9)，葡萄糖积累用量(X13)，氨基酸积累用量(X14)，脂肪积累用量(X15)，见表3。PN持续时间是独立危险因素（OR=3.812，95%CI:0.039～4.027，P=0.012)。

表1 PNAC组与非PNAC组临床资料比较

表1 PNAC组与非PNAC组临床资料比较

因素胎龄（周）出生体质量（g）机械通气[例（%）]窒息[例（%）] PN提供热卡[kcal/（kg·d）]达到全肠道营养时间（d）喂养不耐受[例（%）] PN持续时间（d）开始胃肠喂养时间（d）感染[例（%）]男性[例（%）]剖宫产[例（%）]葡萄糖积累用量（g/kg）氨基酸积累用量（g/kg）脂肪积累用量（g/kg）PNAC组（n=8）30.89±2.63 1192±107.45 3（37.50）4（50.00）74.99±8.67 41.52±10.52 5(62.50) 53.82±8.74 6.98±2.56 6(75.00) 6(75.00) 2(25.00) 247.38±120.32 61.83±14.73 59.13±13.15非PNAC组（n=39）32.64±2.26 1354±86.69 923.07）12（30.76) 46.73±5.37 29.96±10.36 8(20.51) 24.36±4.38 3.21±1.68 20(51.28) 22(56.41) 8(20.51) 149.64±113.54 40.32±8.32 32.86±8.33t/χ2-1.942 -4.626 0.193 0.483 12.129 2.868 3.96 14.339 5.266 0.683 0.334 0.037 2.356 5.772 7.321P＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＜0.05＞0.05＞0.05＞0.05＜0.05＜0.05＜0.05

表2 影响PNAC发生的单因素分析

表3 条件Logistic回归分析筛选变量及参数值

3 讨论

3.1 PNAC的发生率近年来国外报道新生儿PNAC的发生率为7.4%～84%[2]，国内报道VLBW的PNAC的发生率为20.9%（9/43）[3]、11.6%（5/43）[4]及16.7%（6/36）[5]。1971年，Peden等[6]报道1例经胃肠外营养治疗的早产儿发生肝内胆汁淤积。1988年美国临床营养学会正式颁布全静脉营养治疗方案应用于儿科。随着该技术越来越广泛的应用，PNAC的相关报道及研究日渐增多。目前，其发病机理仍未完全明确。多项研究显示PNAC可能与以下因素相关：（1）胎龄、出生体重。早产儿肝酶系统、免疫系统、肠道粘膜屏障功能均未发育完善，在此基础上，易出现肠道细菌的移位、肝脏摄取胆盐的能力以及胆盐的肠肝循环不足。此外，肠道中谷胱甘肽分泌不足，从而使胆汁酸的降解过程受阻。以上特点均使早产儿较足月儿更易发生PNAC。王莹等[4]研究表明，出生体重1 000～1 499 g的PNAC发生率为18%，＜1 000 g的为50%。梁玉美等[5]研究表明，予VLBW肠道外营养14 d以上，发生PNAC组的体重为（1 080.83±113.51）g，胎龄为（28.67±1.75）周；未发生的体重则为（1 284.87±69.97）g，胎龄为（32.70±2.04）周，差异有统计学意义。Pereira等[7]研究表明，PNAC发生率＜32周早产儿为13.7%，32～36周为5.3%，＞36周为1.4%。小于胎龄儿更是PNAC的一个重要危险因素[8]。（2）禁食。接受PN治疗的患儿，不能耐受经口喂养，胃肠道旷置，可使血中胆囊收缩素（9CCK)、胃泌素（GAS)及胃动素(MOT)的水平显著降低，导致胃肠道动力不足、胆囊排空障碍、肝脏及胆囊中胆盐的浓度异常升高，促使PNAC的发生[9]。（3）感染及内毒素血症。PN期间，感染和内毒素血症为PNAC发生的重要高危因素，静脉置管亦增加了反复感染的机会，其中相关病原菌包括革兰氏阴性菌及厌氧菌[1，10-11]。（4）PN供给的高热卡。经静脉给入的过量葡萄糖在转为甘油三酯后沉积在肝脏中，长期输入氨基酸，影响胆汁分泌，摄入过多脂肪，可引起脂肪肝、肝细胞肿胀、胆管阻塞，最终导致胆汁淤积，甚至肝功能异常。Kubota等[12]在一项关于PN的25年的回顾性研究中，将273例接受PN的新生儿按年代分为三组，根据组别计算其总热卡的摄入量及PNAC的发生率及转归。研究显示，随着总热卡由100 kCal/（kg·d）下降至70～90 kCal/（kg·d），PNAC的发生率分别为57%、31%、25%。（5）PN的成分。PN在输注的过程中，其中的脂肪乳经光照后会合成丙二醛(MAD)，可增加PNAC的发生率[13]。此外，长链脂肪乳在肝脏中的清除有赖于肝细胞线粒体膜上的肉碱转运系统，当肉毒碱缺乏时，其清除率减低，易至肝内脂肪聚集。氨基酸的组成亦是重要的危险因素，具肝毒性的氨基酸如蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等可加重胆汁淤积，而谷氨酰胺、牛磺酸等可抗胆汁淤积[14]。PN中的复合维生素经光照后产生过氧化物，可致肝损伤[15]。(6)PN的持续时间。近年来的多项研究显示，PN持续时间是重要的相关危险因素，持续时间越长，PNAC的发生率越高[16-17]。本组资料显示PNAC的发生率为17.02%(8/47)，与国内外文献对比，发生率接近，且比例不高。考虑与以下因素有关：主要研究对象体质量为1 000 g以上，均给予了非营养性吸吮，并尽早给予早期微量喂养。同时注意PN的热卡、成分、持续时间及维生素的供给，但样本量较小，进一步研究还需多中心、大样本的统计回顾。

3.2 PNAC的防治措施鉴于上述PNAC发生率的多种相关危险因素，对VLBW可采取以下防治措施：(1)给予非营养性吸吮及尽早经口喂养，以缩短PN时间。(2)避免高热卡的给入，TPN的热量控制在70～80 kCal/(kg·d)，当口服喂养热卡达到75 kCal/(kg·d)后，可停止静脉营养[18]。(3)使用专用于新生儿的支链氨基酸及中长链混合的脂肪乳制剂，最大剂量均不超过3 g/(kg·d)。同时注意补充维生素、电解质、微量元素及葡萄糖。(4)药物的使用。Ng等[19]研究显示，口服红霉素可降低PNAC的发生率。Spencer等[20]研究示给予牛磺酸可降低PNAC的发生率，还原性谷胱甘肽预防PNAC亦有积极作用[21]。(4)动态监测TB及DB可早期发现营养支持治疗过程中的并发症，早期发现PNAC，并及早处理。

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Incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis in infants with very low birth weight.

HUANG He,HE Ai-lan,TANG Bi-lian,XIE Hong-zhong,GU Xiao-lin.Department of Pediatrics,People’s Hospital of Futian District of Shenzhen City,Shenzhen 518033,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo study the incidence and prevention of parenteral nutrition-associated cholestasis (PNAC)in infants with very low birth weight(VLBW).MethodsFrom Jan.2006 to Jun.2010,47 infants with VLBW were given parenteral nutyition(PN)for more than 14 days in the Department of Pediatrics in our hospital. They were divided into two groups:with PNAC or without PNAC.Logistic regression analysis were performed.ResultsThe incidence of PNAC was 17.02%.Logistic regression analysis showed that time to establish enteral nutrition,PN duration,initial time of enteral feeding,glucose accumulation dosage,amino acids accumulate dosage,fat milk accumulate amount are closely related to PNAC.PN duration was the independent high risk factors(OR=3.812, 95%CI 0.039～4.027,P=0.012).ConclusionThe incidence of PNAC increased as the increase of the cumulative amount of PN amino acid,the cumulative amount PN fat emulsion,the time of attaining full intestinal nutrients,thelonger the greater chance of PNAC occurred and the time to establish enteral nutrition.Two important measures to reduce the incidence of PNAC are to start enteral nutrition early and to avoid venous intake for high calorie.

Infant with very low brith weight;Parenteral nutrition;Cholestasis;Incidence

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.11.007

R714.51

A

1003—6350（2012）11—017—04

2012-01-10)

黄河（1976—），女，上海籍，主治医师，学士。