Th1/Th2、Th17/Treg细胞的平衡与临床

董兴高

湖北民族学院医学院(湖北 恩施 445000)

T细胞是一个非常复杂的高度异质性群体，其中Th细胞是根据功能分类的一个T细胞群。Th细胞包括多种功能亚群[1]，许多研究证实这些亚群不是分化定型细胞，具有一定的可塑性(plasticity)[2-3]，它们通过分泌的细胞因子相互影响、相互制约、形成网络维持动态平衡，一旦失衡就可能发生免疫功能失常及自身免疫性疾病。Th1/Th2、Th17/Treg细胞的平衡与临床的联系研究较多，本文就这方面的进展综述如下。

1 Th1/Th2细胞

1.1 Th1/Th2细胞的表面标志及分化Th1和Th2细胞除分泌不同的细胞因子、发挥不同免疫调节作用外，各自也有不同的表面受体及其表面标志的优势表达，直接影响细胞对细胞因子的反应性，从而调控Th细胞的分化及功能。目前研究证实Th1细胞的主要表面分子有IL-12Rβ2，IL-18R，CCR5，CXCR3，LAG-3等，而Th2细胞的主要表面分子有IFN-γRβ，CCR3，CCR4，CCR8等。

IL-12受体在Th1细胞选择性表达，IL-12在Th1细胞分化的过程中起着重要作用。研究发现，Th0细胞只有在受抗原刺激后才能表达IL-12受体，β2亚单位仅在Th1细胞选择性表达，IL-12和IFN-γ能诱导其表达，而IL-4阻止其表达，抑制Th1型反应[4]。据此，IL-12受体的β2亚单位不仅是Th1细胞的表面标志，而且是IL-4促进Th2细胞分化的一个重要调节点。IFN-γ受体的β链是Th2细胞的一个重要标志，IFN-γ能选择性抑制Th0细胞向Th2细胞的分化，缺失IFN-γ的β链的Th1细胞避免了IFN-γ对其抑制作用，IFN-γ的β链也是Th2细胞极化的又一个调节点[5]。IL-18受体选择性表达在Th1细胞上，结合IL-18上调IL-12受体β2亚单位的表达，而后者结合IL-12后又上调IL-18受体的表达，共同诱导Th1型反应[6，7]，IL-18受体可作为Th1细胞的标志之一。

CCR5在Th1细胞选择性高表达，与其配体MIP-1α/β、RANTES结合，有利于Th1细胞向炎症部位游走，IL-2和IFN-γ可提高其表达，而IL-10可下调其表达，也发现CXCR3在Th1细胞高表达，结合其配体IFN-γ介导蛋白(IP-10)、IFN-γ诱导的单核因子(MIG)等上调IFN-γ的产生，CXCR3阳性淋巴细胞在炎症部位的集聚与Th1细胞的促炎症作用一致，而Th2细胞表达量很低。CCR3仅在Th2细胞上选择性表达，始终与Th2细胞产生的IL-4的表型一致，可作为Th2细胞的稳定标志分子，与其配体嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)结合有利于Th2细胞向发生过敏反应的部位集聚。

LAG-3高表达在Th1细胞表面，是它的标志分子，与Th1细胞的形成密切相关，可被IL-12上调，LAG-3与相应的配体(与CD4分子共享MHCⅡ类分子同一配体)结合，可使Th1细胞增加IFN-γ的分泌及高表达IL-2受体[8]，从而促进Th1细胞的活化增殖。

许多研究表明，APC、抗原、激素及药物等影响Th细胞的分化。此外，Th细胞的分化必须具有相应的遗传物质为基础，个体的遗传背景对Th细胞的分化具有重要作用[4]。

1.2 Th1/Th2细胞的功能与临床Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β等Th1型细胞因子，介导细胞免疫、细胞毒性T细胞(CTL)分化与激活、巨噬细胞活化，抑制B细胞，在清除胞内微生物感染中发挥重要作用。Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等Th2型细胞因子，促进B细胞激活与分化并产生抗体，介导体液免疫反应，也是IgG和IgE类抗体生成的转换因子。

IL-4、IL-2及IFN-γ的相互作用是维持Th1/Th2平衡的关键。IL-2和IL-4分别是诱导Th1和Th2细胞分化的主要细胞因子，促进它们的增殖分化，而IFN-γ可拮抗IL-4的作用。其他细胞因子也参与了Th1/Th2细胞分化的调控，可见在Th1/Th2细胞的分化过程中是由一系列细胞因子构成复杂的细胞因子网络调控完成的。

机体在正常条件下，Th1/Th2细胞的免疫功能处于动态平衡状态，一旦这种平衡态打破，将无法维持正常的免疫功能，发生各种相关疾病。目前认识到Th1/Th2细胞的失衡与感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠等密切相关。一般认为Th1型反应能增强宿主对病毒和胞内病原体感染的免疫防御，而Th2型反应与感染的进展、持续和慢性化有关。

在类风湿关节炎、多发性硬化等疾病中，Th1型反应占优势，激活细胞免疫，诱导这类疾病的发生，加重病情，而Th2型反应起着相反的作用。在系统性红斑狼疮中，机体的Th1型反应下降，Th2型反应处于优势，出现B细胞过度活化，产生多种抗体，导致疾病。另有研究发现Th2细胞在自身免疫性甲状腺疾病的发病中起着重要作用。

机体的抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，Th1型反应发挥重要作用，IL-2刺激NK细胞或CTL发挥杀瘤活性，IFN-γ具有较强的免疫调节作用，TNF-β可直接导致瘤细胞的凋亡，而Th2型细胞因子具有抑制作用，一旦由Th1反应向Th2反应漂移，机体的抗肿瘤免疫将受到严重干扰。

妊娠时，逃避母体对同种移植物-胚胎的免疫攻击，Th1/Th2细胞的调节作用非常重要。正常妊娠以Th2反应为主，通过抑制Th1型反应防止对滋养细胞和胚胎的损伤，这与母体产生大量的雌激素和孕激素有关。过敏性疾病与抗原特异性Th2型反应占优势密切相关，Th2型细胞因子促进IgE的产生和嗜酸性粒细胞的炎症反应。在器官移植的研究中发现，Th1/Th2型细胞因子相对水平的变化是产生排斥反应或免疫耐受的重要原因。在某些应激反应时，神经内分泌发生改变时，产生的激素可引起Th0细胞向Th2细胞分化，并正反馈加强Th2型反应，是机体免疫功能紊乱的机制之一。

2 Th17/Treg细胞

2.1 Th17/Treg细胞的表面标志及分化Park等发现一类不同于Th1、Th2的独立细胞群——Th17细胞[9]，细胞表面高表达IL-23R、CCR6、CCR4等，也有特征性的转录因子。

Th17细胞的分化过程受到许多细胞因子的调控， TGF-β和IL-6是Th17细胞分化的启动因素，它们可诱导IL-21的表达，从而实现细胞的自分泌反应，这种正反馈作用使得免疫效应扩大，研究发现，IL-23与其受体结合在Th17细胞分化后期起着稳定作用，促进细胞因子的分泌。

调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)是一类可起负调节作用的CD4+CD25+T细胞亚群，按其起源可分为天然型Treg (natural Treg, nTreg)和诱导性Treg 细胞(induced/inducible Treg, iTreg)，均表达CD4、CD25、CD127和FoxP3等特征性标志。

nTreg由胸腺细胞自然分化发育而来，FoxP3作为nTreg 的特征性转录因子，也是参与nTreg 分化、发育的关键分子[10]。nTreg 主要通过细胞间接触发挥作用，可抑制CD4+T、CD8+T 细胞增殖和分泌细胞因子，并抑制DC和单核细胞功能，上述效应无抗原特异性。iTreg受特异性抗原刺激由初始T细胞在特定微环境和某些细胞因子诱导下分化而成，特别是依赖TGF-β的存在。在Treg细胞发育过程中，共刺激信号如CD28和CTLA-4(CDl52)，以及某些细胞因子是重要的调节因素。研究发现在混合淋巴细胞培养过程中，经TGF-β和IL-10预处理后的细胞可获得明显的抑制功能[11]，即具有抑制初始同种异体反应性CD4+T细胞增殖的效应以及抑制致死性移植物抗宿主病(GVHD)产生的功能。其次，IL-2可能通过影响nTreg细胞的分化和选择或者通过影响iTreg细胞的扩增与存活来影响Treg细胞的发育。亦有研究发现不成熟树突细胞可诱导iTreg细胞的发育。

2.2 Th17/Treg细胞的功能与临床Th17细胞能够分泌产生IL-17、IL-6、IL-22以及TNF-α等，其功能主要体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。Th17细胞产生的最重要的效应因子是IL-17[8]，其受体在体内广泛表达。IL-17具有促炎症作用，诱导促炎细胞因子(如IL-6、TNF)、趋化因子(如MCP1和MIP2)和基质金属蛋白酶的表达，引起组织细胞浸润和组织破坏。IL-17也参与中性粒细胞的增殖、成熟和趋化，对T细胞的活化起协同刺激作用，并能促进树突状细胞的成熟。IL-17与IL-22 协同作用，可以增强炎症反应并造成组织损伤。

现在已发现IL-17与抵抗多种病原体的感染有关，Th17细胞还被发现有抑制肠道炎症性疾病作用。Th17细胞在发现早期就已被证实与自身免疫病有着非常密切的关系[12]，在各种自身免疫病，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、以及哮喘等患者的血清及组织中检测到了IL-17的高表达。IL-17在气道过敏性反应中也有一定作用，比如哮喘和慢性阻塞性肺病，这两者与大量中性粒细胞增生以及IL-17的大量表达有关。最近的研究还发现了Th17可能与肿瘤也有密切的关系。

Treg细胞的免疫抑制作用通过细胞间的直接接触及分泌抑制性细胞因子实现，在机体的免疫负调节中发挥重要作用，与许多疾病的发生、发展密切相关[13]。研究发现，在移植免疫中，能防治GVHD及保留移植物的抗白血病效应。Treg细胞的数量与肿瘤疾病的预后呈负相关，有利于肿瘤的生长，这与IL-10介导的免疫耐受有关，选择性去除Treg细胞或者阻断其功能均有助于肿瘤免疫治疗，也证实了Treg细胞可预防自身免疫性疾病的发生，但也延长慢性感染的病程。

Th17细胞和Treg细胞都有重要细胞因子TGF-β的参与，二者也存在复杂的相互作用，目前认为它们在机体的免疫和疾病过程中发生着完全不同的作用。Th17细胞主要通过产生细胞因子促进炎症反应，而Treg细胞起着免疫抑制作用，二者相互制约，也存在类似于Th1/Th2细胞的Th17/Treg细胞的平衡，细胞因子TGF-β可使成熟T细胞转化为的Treg细胞，从而防止了自身免疫性疾病的发生。然而，在大量IL-6存在的情况下，发现TGF-β却促进成熟T淋巴细胞向Thl7细胞的分化[14]，而导致自身免疫和炎症的发生，提示Th17/Treg细胞平衡的破坏是许多炎症和自身免疫性疾病的关键因素[15]。

细胞分化过程本质上是细胞基因的顺序及选择性表达的结果，细胞的信号通路起着重要的中介作用。近年来，对Th细胞分化机制的研究进展迅速，认识到各Th细胞具有各自不同的信号通路和特异的转录因子[16]，但在特定的细胞因子等因素的作用下，各Th细胞之间相互转换，T细胞分化漂移向Th17/Th1，而非Treg/Th2，可能导致自身免疫病及移植排斥反应，阻断病理免疫反应中的关键细胞因子可逆转Th17/Th1极化，使T细胞向Treg/Th2偏移而改善[17]，从而使机体的整体免疫状态平衡，进一步研究它们之间的相互关系对于防治自身免疫性疾病等临床问题具有重要意义。

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