CAG方案治疗老年初治急性髓系白血病的临床疗效观察

杨惠娟

急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是造血系统常见的恶性肿瘤，而老年AML在所有AML中占有相当大的比例，同时随着我国社会老年化的不断进展，老年AML所占的比例越来越大[1]。目前化疗是治疗AML的主要治疗手段，但老年患者多伴有多器官功能减退、基础病变多、免疫功能低下等，均可使老年AML患者对常规化疗方案的耐受力差，具有较高化疗相关毒性和死亡发生率[2]。针对老年AML患者以上特点，近年来采用小剂量阿糖胞苷(Ara-C)、阿克拉霉素(Acla)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，即CAG方案治疗老年AML，临床疗效满意且不良反应少[3]。作者总结了16例老年AML患者采用CAG方案治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2008年3月～2012年6月，在我科门诊及住院治疗的老年初治AML患者16例，以上患者年龄均＞60岁；根据骨髓涂片、免疫表型等检查结果，均符合AML的临床诊断标准[4]；均伴有不同程度的贫血症状，临床表现为心慌心悸、头晕乏力，其中10例患者伴有齿龈渗血和皮肤瘀点瘀斑，具有明显的出血倾向；12例患者伴有不同程度的发热；11例患者合并高血压；6例患者合并糖尿病；5例患者合并冠心病；3例患者合并肺气肿。其中男性9例，女性7例，年龄62～73岁，平均（68.4±4.3）岁。根据FAB分型标准：M1型2例，M2型3例，M4型6例，M5型5例，以上患者就诊时均WBC＜10.0×109/L，其中8例患者WBC＜4.0×109/L，9例Hb＜90g/L，8例PLT＜50×109/L。

1.2 临床治疗方法 第1～14d每12h皮下注射阿糖胞苷(Ara-C)，每次注射10mg/m2；第1～8d每日静脉滴注阿克拉霉素(Acla)，剂量为7mg/(m2d)；第1～14d皮下注射粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，剂量为200μg/(m2d)，G-CSF在第一次皮下注射Ara-C前12h使用，至最后一次皮下注射Ara-C前12h停用。在化疗期间每日或隔日检查血常规，若WBC＞20×109/L，则暂停使用G-CSF，而继续使用其他化疗药物，待WBC＜4×109/L后继续使用G-CSF。以上老年AML患者连续治疗两个疗程后评价临床疗效，对临床疗效无效的患者停用本方案，改用其他化疗方案。

1.3 支持治疗措施 患者在化疗过程给予对症治疗，如止吐、营养支持、脏器保护等措施；当Hb＜60g/L或者PLT＜20×109/L给予成分输血；当患者粒细胞水平下降时，加强日常生活中各项预防感染措施；若出现感染时及时使用广谱抗生素，并根据药敏检查结果使用相应抗生素治疗。

1.4 临床评价方法 两个疗程后根据患者的临床表现、骨髓象和外周血象，参照《血液病诊断及疗效标准》[4]评价患者的临床疗效，临床疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、未缓解(NR)，将CR+PR病例合计为临床有效病例；根据患者治疗中出现的不良反应及反应强度，将出现的血液学毒性按照WHO的分类标准分为0～Ⅳ级。

2 结果

2.1 临床疗效 本组患者除1例(6.3%)因经济原因退出治疗，其余15例(93.8%)患者均完成两个疗程的化疗。化疗结束后，完全缓解(CR)5例(31.25%)，部分缓解(PR)9例(56.3%)，未缓解(NR)2例(12.5%)，临床有效病例14例(87.5%)。未缓解的2例(12.5%)患者，除1例(6.3%)因经济原因退出治疗外，还有1例(6.3%)在第2个疗程中出现颅内出血死亡。

2.2 不良反应 以上患者血液学毒性反应主要表现为骨髓抑制和三系细胞的降低，WBC波动范围是(0.3～3.9)×109/L，中位数是1.7×109/L，WBC恢复至5×109/L所用时间12～33d，中位时间是17d；PLT波动范围是(6～72)×109/L，中位数33×109/L，PLT恢复至＞20×109/L所用时间16～33d，中位时间是16d；其中1例患者因PLT水平过低，诱发脑出血后死亡；非血液毒性反应较轻，患者易耐受，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、乏力，各项非血液毒性不良反应强度为Ⅰ度～Ⅱ度，不影响患者的正常治疗；治疗过程中出现2例(12.5%)上呼吸道感染，1例(6.3%)消化道感染，1例(6.3%)肛周感染，经抗炎治疗后均痊愈；化疗前后进行肝肾功能检查，均未发现肝肾功能损伤患者。

3 讨论

老年人随着年龄的增长导致对化疗的耐受能力较差。在化疗过程中易出现出血、严重感染、器官功能衰竭和弥漫性血管内凝血(DIC)等，若采用强烈的化疗方案，患者易在化疗早期死于化疗相关的并发症。与此同时，老年AML有部分患者骨髓增生低下，甚至部分患者是由骨髓增生异常综合征转变而来，常规化疗措施的临床疗效差，原发性耐药率高，缓解率低。老年AML患者的化疗问题，已成为白血病治疗的难点之一[1]。

目前CAG方案已成为治疗老年及难治AML的一线方案[5]。CAG方案治疗老年AML的作用机制为：(1)Ara-C属于S期特异性药物，小剂量的Ara-C可与肿瘤细胞DNA结合，具有细胞毒性，促进肿瘤细胞的凋亡与向正常细胞的转化，同时Ara-C具有缓和的细胞毒杀伤作用[6]；(2)Acla是第二代蒽环类抗肿瘤药物，属于细胞周期非特异性药物，通过嵌入细胞DNA螺旋中，与其氨基、磷酸基和碱基对的广泛结合，形成固定的蛋白复合物，造成细胞DNA发生不可逆性的螺旋裂解，同时抑制细胞内DNA与RNA合成酶，起到抑制细胞mRNA、DNA和蛋白质合成的生物学效果，在低浓度时具有与Ara-C相似的诱导细胞分化作用[7]；(3)G-CSF一方面可以促进患者体内造血祖细胞的增殖，调节造血祖细胞的成熟功能，并增强患者体内中性粒细胞的吞噬功能与氧化代谢能力；另一方面G-CSF可使处于G0期的肿瘤细胞进入细胞周期，可提高肿瘤细胞内的活化三磷酸阿糖苷水平，起到促进Ara-C与肿瘤细胞DNA结合的作用，增强Ara-C对白血病祖细胞和幼稚细胞的细胞毒性，促进Ara-C对肿瘤细胞的促凋亡作用，令肿瘤细胞对化疗更为敏感[8]。日本学者Saito等[9]首先应用小剂量Ara-C，Acla联合G-CSF治疗老年AML， 获得了满意的CR率，与常规化疗措施相比(中剂量Ara-C，序贯米托蒽醌加/不加足叶乙甙)，两者的临床疗效相似，但骨髓抑制和非血液毒性明显降低。Taguchi认为[10]，虽然CAG方案治疗老年AML过程中毒性反应较为轻微，但需注意小剂量Ara-C联合Acla、G-CSF仍可能引起患者感染以及骨髓抑制，临床医师需提高警惕。

本研究表明，CAG方案治疗老年AML疗效确切，因化疗引起的不良反应发生率低且轻微。对于基础病变较多、对化疗耐受能力差的老年AML患者而言，CAG方案是一个适合的化疗方案。

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