万古霉素致肾毒性文献分析

白东玉

万古霉素是一种糖肽类抗生素，对革兰阳性菌有强大的杀菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的有效药物。万古霉素作用机制:(1)抑制细菌细胞壁的合成，主要抑制黏肽侧链形成的第2步，使细菌不能生长繁殖，对繁殖期细菌有快速杀菌作用;(2)损伤细菌细胞膜，改变细胞膜通透性，破坏其屏障作用;(3)阻碍细菌合成，影响遗传信息的复制。在临床使用中万古霉素存在治疗范围窄，影响因素多，有肾损害等不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以万古霉素、糖肽类、肾毒性为关键词，检索中国期刊全文数据库，检索时间范围:2002年1月至2012年1月，共检索到国内相关文献151篇，其中含个案报道52篇，文献分析46篇，综述38篇，临床观察15篇，剔除重复病例报道及综述等非病例报道文献，共入选文献48篇，肾毒性反应61例。

1.2 方法 对收集到的病例按患者的年龄、原患疾病、给药方法、给药剂量、肾毒性的出现时间、合并用药等分别进行统计，并对结果进行归纳总结。

1.3 肾毒性的判定标准 肾毒性判定标准，根据文献检索，有关万古霉素肾毒性的定义有3种:(1)当基础肌酐水平＜265.2 μmol/L时，肌酐升高超过 44.2 μmol/L［1］;(2)肌酐升高超过基础水平的50%［2］;(3)男性肌酐水平从正常范围升高至109.6 μmol/L，女性则升高至 90.2 μmol/L［3］。只要符合以上一种定义，即认为产生肾毒性。

2 结果

2.1 年龄分布 61例万古霉素肾毒性的患者中，无明显性别差异，年龄36～101岁，有44例伴有肾功能不全，发病平均年龄65.5岁，主要集中在60岁以上的老年患者，占80.33%。见表1。

表1 万古霉素致肾毒性的年龄分布 n=61

2.2 肾毒性发生分布 万古霉素引起的肾毒性多发生于老年患者、伴肾功能不全患者及合并其他肾毒性药物患者。见表2。

表2 万古霉素致肾毒性的时间分布 n=61

2.3 原患疾病 61例患者原患疾病分别为肺感染23例，下肢坏疽感染1例，烧伤2例，脑外伤5例，脑血管意外10例，肺栓塞1例，骨折3例，皮肤感染5例，免疫低下5例，其余6例患者所患原发疾病文献中没有涉及。另外，61例患者中伴有肾功能不全患者11例(18.03%)，合并其他肾毒性药物治疗的患者比例为91.8%。

2.4 肾毒性临床描述 61例患者中，肾毒性临床描述为急性肾衰竭10例占16.39%，脏器衰竭死亡患者6例，符合急性肾小管坏死，占9.84%，其余多描述为出现尿素氮、尿蛋白、肌酐异常，其中可恢复正常功能者18例占29.51%。其余为文献未涉及。

2.5 肾毒性的处理与转归 对于出现肾毒性的病例，普遍采用停止使用万古霉素并对症处理替代治疗，持续床旁血液滤过。

3 讨论

万古霉素是东方链球菌和土壤丝菌属的糖肽类抗菌药物，万古霉素静脉给药分布容积为0.43～1.25 L/kg，血清、心包、胸膜、腹水、腹膜和滑膜液中可达有效抗菌浓度。药物经肝脏代谢，24 h内80% ～90%以原形从肾小球滤过，经近端肾小管重吸收和分泌而排泄，其血清半衰期与肾功能有关。临床使用万古霉素，对于肾功能不全患者，可能造成药物排泄时间长，形成蓄积。而对于老年人来说，65岁老年人肾血流量仅为青年人的40% ～50%，90岁则仅及30%［4，5］，万古霉素的清除也易受到影响，本例分析病例中＞60患者占出现肾毒性患者比例的80.33%。合并使用肾毒性药物的肾毒性发生比例在91.79%，万古霉素具有肾毒性是一种错误的观念，如果万古霉素与肾毒性药物合用时发生肾毒性，则是肾毒性药物导致的肾毒性发生，而与万古霉素无关［6］。目前有关万古霉素肾毒性的发病机制尚缺乏试验研究证实。通常的观点认为，其所含的杂质是导致肾毒性的重要因素。因此，随着制造工艺的进步，万古霉素纯度的显著提高，其肾毒性的发生率可明显降低［7］。

对万古霉素肾毒性的预防及治疗建议:临床患者因其特殊的机体状态和体内代谢，有药代动力学过程中的显著个体差异，易出现药物蓄积现象，从而带来不良反应。临床用药应考虑到患者肾脏功能、年龄、合并用药、合并疾病等，尽量采取个体化给药方案，提高药效学收益，减少不良反应及耐药菌发生。应用万古霉素应注意:(1)判断患者是否属发生肾毒性的高危人群，要对患者年龄、合并疾病、合并用药、肾脏功能等进行评价分析。(2)可根据患者的肌酐清除率，调整用药剂量和给药间隔，连续用药时间应短于2周。有Meta分析表明，对于肾功能不全或者合并使用其他肾毒性药物的患者，万古霉素的治疗药物监测是必要的［8］。(3)针对高危人群用药可采取减小剂量、给予常规维持剂量，延长给药间隔或先选择其他肾毒性较小的抗生素。(4)合并使用氨基糖甙类抗生素、环胞霉素A、二性霉素B、呋塞米等肾毒性药物要慎重。

如果在临床使用万古霉素过程中出现急性肾功能衰竭，处理方法应尽早替代治疗，持续床旁血液滤过效果最好。

1 Smith SR，Cheesb rough J，Spearing R，et al.Randomised prospective study comparing vancomycin with teicoplanin in the treatment of infections associated with H ickman catheters.Antimicrob Agents Chemother，1989，33:1193-1197.

2 Sorrell TC，Collignon PJ.A prospective study of adverse reac2tions associated with vancomycin therapy.J Antimicrob Chemother，1985，16:235-241.

3 Kureishi A，Jewesson PJ，Rubinger M，et al.Double blind comparison of teicoplanin versus vancomycin in febrile neutropenicpatients receiving concom itant tobramycin and p iperacillin:effecton cyclosporin A associated nephrotoxicity.Antimicrob Agents Chemother，1991，35:2246-2252.

4 李玉强，高克毅.我院1999～2005年耐甲氧西林葡萄球菌的耐药性分析.中国药房，2006，17:1325.

5 陈新谦，金有豫，汤光主编.新编药物学.第17版.北京:人民卫生出版社，2011.20.

6 师少军主编.抗生素的应用.第8版.北京:人民卫生出版社，2010.12.

7 谢晓慧，刘法永.万古霉素临床应用进展及相关问题.中国药房，1999，10:40-42.

8 张弨，翟所迪，刘芳.万古霉素治疗药物监测必要性的系统评价.中国临床药理学杂志，2009，25:329.