国产盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心呕吐的随机对照研究

陈 艳

(江苏省盐城市第一人民医院,江苏盐城,224000)

化疗诱发的恶心呕吐反应(CINV)是影响化疗患者用药依从性和疗效的主要因素之一,反复持续的CINV可影响患者生活质量,还可导致化疗药物被迫减量或暂停用药。因此,预防或减轻CINV已成为肿瘤综合治疗的重要组成部分。近年来,多种高选择性的5－羟色胺(5－HT3)受体拮抗剂相继开发,这些药物对于急性CINV的预防作用显著,但对迟发性 CINV的预防作用有限[1-2]。研究已证实[3],新一代5－HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼对迟发性CINV具有一定疗效。为了评价国产帕洛诺司琼注射液的疗效和安全性,本院参加了经国家食品药品监督管理局批准的Ⅱ期临床研究,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2007年11月—2008年5月,本院收治的经病理组织学或细胞学确诊的恶性肿瘤患者。纳入标准:①年龄18～75岁,KPS评分≥60分,预计生存期3个月以上;②距末次放、化疗结束4周;③血常规、肝肾功能、心电图基本正常;④选用顺铂、阿霉素或表柔比星为主的方案,具体配伍不限,但要求顺铂周期总量≥70 mg/m2,于化疗第1天给药或阿霉素周期总量≥40mg/m2,于化疗第1天给药或表柔比星周期总量≥60 mg/m2;⑤必须化疗2个周期,且化疗方案、药物剂量和给药顺序必须相同;⑥化疗前24 h内无呕吐且未用过止吐药和镇静药。排除标准:①娠期或哺乳期妇女;②研究中加用影响呕吐疗效观察的放射治疗和其他可能影响止吐效果的药物;③有消化道梗阻、严重心脏病、肝肾疾病、代谢功能紊乱、癫痫或使用精神药物、镇静药物者,以及中枢神经系统转移或有颅内高压所致呕吐者;④对5－HT3受体拮抗剂类止吐药过敏者;⑤4周内参加过其他新药临床试验者;⑥剧烈疼痛需用吗啡类药物者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法:采用随机、双盲、阳性、自身对照的方法。对照药物为盐酸托烷司琼注射液(重庆人本药物研究院研制,西南药业股份有限公司生产),试验药物为盐酸帕洛诺司琼注射液(重庆人本药物研究院研制,重庆莱美药业有限公司生产)。将患者随机分入AB组或BA组,其中AB组第1周期使用A止吐药,第2周期使用B止吐药,BA组则相反。

1.2.2 化疗方案:见纳入标准。顺铂、阿霉素、表柔比星第1天分别用250 mL 0.9%氯化钠注射液(顺铂)以及250 mL 5%葡萄糖注射液(阿霉素、表柔比星)稀释后静滴。化疗药物要求在第1天给完,患者在化疗周期第2～5天不接受其他任何化疗药物,如果化疗方案中有第8天给药者,如顺铂第1天+吉西他滨第1、8天,仅观察第1天给药后的预防止吐作用,第8天可以照常给予吉西他滨,第8天使用的止吐方案不限。

1.2.3 止吐方案:每个周期化疗前可能采用以下2种方案之一:①用20～50 mL 0.9%的氯化钠注射液稀释后,于化疗前30 min快速静滴盐酸帕洛诺司琼0.25 mg,注射时间应超过30 s;②用20～50 mL 0.9%的氯化钠注射液稀释后,于化疗前30 min快速静滴盐酸托烷司琼5 mg,注射时间应超过30 s。在化疗周期1～5 d不接受其它止吐、镇静、精神和激素类药物治疗。如证明止吐失败者(Ⅲ、Ⅳ度定义为失败),可接受其他药物治疗。第2周期继续观察。

1.3 观察指标

①患者每周期化疗前7 d内、化疗后第7天进行体格检查,详细询问病史及既往治疗史,检测血尿常规、肝肾功能、电解质及心电图,共完成上述检查4次。②观察患者经第1、第2周期化疗后急性恶心、呕吐(0～24 h)及迟发性恶心、呕吐(25～120 h)的有效控制率及完全控制率。③观察止吐药的相关不良反应。

1.4 疗效标准

恶心完全控制率:0度病例占全部可评价患者的百分数;恶心有效控制率:0度和Ⅰ度病例占全部可评价患者的百分数。呕吐完全控制率:0度病例占全部可评价患者的百分数;呕吐有效控制率:以完全缓解(CR)+部分缓解(PR)计算有效率。CR:无呕吐,PR:呕吐1～2次/d。1 min之内的连续呕吐累计为1次呕吐[4]。

2 结 果

2.1 研究完成情况

共纳入24例患者,其中有2例剔除,4例脱落,最终18例患者完成了本研究。其中男5例,女13例,年龄33～62岁,中位年龄50岁;AB组和入组BA组各9例;乳癌13例,其中初次化疗10例,非初次化疗3例,Ⅰ期1例,Ⅱ期6例,Ⅲ期2例 ,Ⅳ期4例;肺癌5例 ,其中初次化疗2例,非初次化疗3例,Ⅰ期1例,Ⅱ期0例,Ⅲ期1例,Ⅳ期3例;参与顺铂为主的化疗方案有7例,参与阿霉素或表柔比星为主的化疗方案有11例(除包含阿霉素或表柔比星外,均含有环磷酰胺)。揭盲:A止吐药为盐酸托烷司琼;B止吐药是为盐酸帕洛诺司琼。

2.2 2种药物预防恶心的疗效比较

2种药物对急性恶心、迟发性恶心的完全及有效控制率之间比较,差异无统计学意义(P> 0.05),见表1。

表1 FISH检测结果统计(例)

2.3 2种药物预防呕吐的疗效比较

2种药物对急性呕吐的完全、有效控制率,以及迟发性呕吐的完全控制率之间比较,差异无统计学意义(P>0.05),盐酸帕洛诺司琼对迟发性呕吐的有效控制率高于盐酸托烷司琼(P< 0.05),见表2。

表2 2种药物预防呕吐的疗效比较[n(%)]

2.4 2种止吐药物不良反应比较

2种止吐药物均使用18例次。服用盐酸帕洛诺司琼者出现便秘(2级)1例,头痛(轻度) 1例,头晕(轻度)1例;服用盐酸托烷司琼者出现便秘(2级)1例,腹泻(2级)1例。2种药物不良反应均较少且程度较轻,无显著差异,治疗过程中未发现因不良反应而终止治疗的患者。

3 讨 论

5－HT3受体拮抗剂主要通过阻断消化道黏膜内传入迷走神经末梢的5－HT3受体,从而对CINV有明显的控制作用[5]。第一代5－HT3受体拮抗剂对急性CINV的预防作用显著,但对迟发性CINV的预防作用尚有限[1-2]。帕洛诺司琼是第二代5－HT3受体拮抗剂,其特点是体内代谢的半衰期长,约有40 h;此外,本品与5－HT3受体的亲和力是第一代药物的30～100倍,因此,帕洛诺司琼在预防CINV方面可能会表现出一定的优势。国内外已有多项多中心临床研究证明了该药具有强而持久的止吐作用[3,6]。

国内陈映霞等[6]报道,应用盐酸帕洛诺司琼与盐酸格雷司琼预防化疗药物所致的急性CINV后,仍有59.5%和68.7%的患者发生不同程度的恶心,尽管2组无显著差异,但盐酸帕洛诺司琼的恶心分级明显低于盐酸格雷司琼。本研究中,盐酸帕洛诺司琼对恶心的各种控制率均高于盐酸托烷司琼,但无显著差异,提示这2种药物在预防化疗所致的恶心的发生率和程度方面的疗效均相近。这与上述报道有所不同,可能与本研究使用的均为高度催吐危险的化疗方案,而上述报道部分患者使用的是中度催吐危险的化疗方案有关。

多项临床研究显示[6-7],帕洛诺司琼对急性呕吐的疗效和第一代5－HT3受体拮抗剂相近。本研究中,盐酸帕洛诺司琼对急性呕吐的各种控制率均高于盐酸托烷司琼,但无显著差异,提示盐酸帕洛诺司琼预防化疗所致的急性呕吐的疗效并不优于盐酸托烷司琼。

Petru等[8]报道帕洛诺司琼预防迟发性呕吐的完全控制率是72%,国内谢勉等[5]报道盐酸托烷司琼的完全控制率是47.0%。本研究中,盐酸帕洛诺司琼和盐酸托烷司琼对迟发性呕吐的完全控制率分别是50.0%和33.3%,明显低于上述报道,这可能与本研究使用的均是高度催吐危险的化疗方案,而上述研究中部分患者使用的是中度催吐危险的化疗方案有关。另外,本研究中盐酸帕洛诺司琼对迟发性呕吐的完全控制率高于盐酸托烷司琼,但无显著差异,这与 Yu等[8]的报道的结果相近。提示这2种药物对化疗所致迟发性呕吐的完全预防控制作用相当。

本研究中一些患者出现了止吐药相关的不良反应,但发生率低,程度较轻,且2药之间无显著差异。因为同时使用了多种抗肿瘤药,患者及观察者难以判断相应不良反应是与止吐药物相关,还是与疾病本身或化疗相关。但18例患者均未出现严重不良反应,也没有患者因不良反应而终止治疗,提示盐酸帕洛诺司琼注射液的安全性较好。

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[6] 陈映霞,秦叔逵,程颖,等.盐酸帕洛诺司琼预防化疗性恶心呕吐的多中心双盲随机对照临床研究[J].临床肿瘤学杂志,2007,12(3):161.

[7] Yu Z,Liu W,Wang L,et al.The efficacy and safety of palonosetron compared with granisetron in preventing highly emetogenic chemotherapy－induced vomiting in the Chinese can2 cer patients:a phaseⅡ,multicenter,randomized,double－ blind,parallel,comparative clinical trial[J].Support Care Cancer,2009,17(1):99.

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