基因mRNA表达水平在晚期胃癌化疗敏感性预测中的应用

王 琼,王南瑶,邵国益,袁 明

(东南大学医学院附属江阴市人民医院,1.肿瘤科;2.胃肠外科,江苏江阴,214400)

我国是胃癌的高发区,每年新发胃癌患者达46万例,占全球胃癌发病人数的47%;而胃癌死亡率也是欧美等发达国家的4～8倍,每年有超过35万人死于胃癌。这是由于我国有90%胃癌患者确诊时已为进展期,发现淋巴结转移或肿瘤已累及邻近器官并广泛浸润,约80%的患者因此失去了根治手术的机会,或仅能行姑息性手术[1]。相关研究发现,对于Ⅲ期或Ⅳ期的胃癌患者,即使对其进行了手术,其术后局部复发及转移率较高,术后生存率较低。因此,对于进展期的胃癌患者,迫切寻求新的治疗思路。目前,已有多种化疗药物用于胃癌的治疗,除了经典的顺铂、5－氟尿嘧啶(5－FU),卡培他滨、替吉奥、奥沙利铂、伊立替康、紫杉醇、表柔比星等药物现也用于胃癌的常规化疗。但即便如此,进展期胃癌患者的生存期也很难突破12个月。目前肿瘤治疗领域已进入个体化治疗时代,而胃癌也是异质性很强的恶性疾病。病理类型的差异、遗传因素和发生部位的差别都可以导致胃癌疗效和预后等方面差异显著[2]。本研究拟对胃癌患者病理组织中与化疗药物疗效相关的基因mRNA表达水平检测,制定针对性的治疗方案,以期取得更好的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组患者均为本科于2010年3月—2011年12月收治的进展期胃癌患者或术后复发的胃癌患者,共120例,均经病理学组织和/或细胞学检查确诊。其中男72例,女48例,平均年龄(62.5± 11.9)岁;病理类型:低分化腺癌69例,中分化腺癌51例;原发病灶:贲门46例,胃体18例,胃窦48例,胃角8例。至少具有1个双径可测量的病灶,普通CT或MRI扫描病灶≥20 mm,螺旋CT或PET－CT扫描病灶≥10 mm;体力状况尚好: ECOG评分0～2分;预计生存期≥3个月。采用随机数字表法,将上述120例入组患者分为试验组60例和对照组60例。2组患者性别、年龄、病理类型等一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 方法

对照组60例患者采用常规的胃癌化疗方案,一般选择 FOLFOX4方案、FOLFIRI方案或者DCF方案。FOLFOX 4方案如下 :奥沙利铂85mg/m2,静脉滴注,第1天;亚叶酸钙200mg/m2,静脉滴注2 h,5－FU 4 0 0 mg/m2,静脉推注 ,第1～2天;后续5－FU 600 mg/m2,持续静脉滴注22 h;2周为1个治疗周期。FOLFIRI方案如下:伊立替康180 mg/m2,静脉滴注,第1天;亚叶酸钙200 mg/m2,静脉滴注,第1～2天;5－FU 4 0 0 mg/m2,静脉推注 ,第1～2天 ,5－FU 600 mg/m2持续静脉滴注22 h,2周为1个治疗周期。DCF方案:多西紫杉醇75 mg/m2,静脉滴注,第1天;顺铂75 mg/m2,静脉滴注,第1天; 5－FU 750 mg/m2持续静脉滴注24 h,第1～5天;3周为1个治疗周期。

将试验组60例胃癌患者的病理组织切片包埋蜡块或活检细胞提交给上海赛安生物医药科技有限公司复旦临床医病理诊断中心,进行切除修复交叉互补基因1(ERCC1)检测、胸苷酸合成酶(TS)检测、β －微管蛋白检测、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)检测,以分别获得患者对铂类药物、5－FU、紫杉类以及伊立替康的耐药性和敏感性结果。通过检测结果,从上述的3组化疗方案中为患者选择合适的治疗方案。

1.3 疗效评价

按照 RECIST标准评价疗效,完全缓解(CR):所有靶病灶消失,无新病灶出现,且肿瘤标志物正常,至少维持4周;部分缓解(PR):靶病灶最大径之和减少≥30%,至少维持4周;疾病稳定(SD):靶病灶最大径之和缩小未达PR,或增大未达疾病进展(PD);PD:靶病灶最大径之和至少增加≥20%及其绝对值增加5 mm或出现新病灶。以CR+PR计算有效率(RR)。

1.4 生活质量评价

生活质量评价参照 Karnofasky(KPS)评分变化进行:首先对所有入组患者治疗前进行KPS评分,并记录;治疗后再进行一次评价。如治疗后KPS评分较治疗前增加分值≥10分则为改善,治疗后KPS评分较治疗前分值减少≥10分则为下降,治疗后KPS评分较治疗前增加或减少的分值<10分则为稳定。

2 结 果

2.1 近期疗效

2组患者均接受2个周期以上的化疗。试验组RR显著高于对照组,差异有统计学意义(P< 0.05),见表1。

表1 2组近期疗效比较[n(%)]

2.2 生活质量

试验组生活质量改善率显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组患者生活质量评价[n(%)]

3 讨 论

化疗可改善胃癌患者的生活质量并延长生存期,但我国胃癌的5年生存率仍不足20%。现有的研究表明[3],肿瘤细胞的信号通路及其调节机制存在着个体,随着对肿瘤细胞信号传导通路的进一步认知,人们已经发现了那些在肿瘤细胞信号传导中起着关键作用的分子,即所谓的“靶点”,肿瘤治疗领域也随机进入个体化治疗时代。

β －微管蛋白在多种肿瘤组织中有表达,在细胞的增殖和分化及肿瘤发生中有十分重要的作用。紫杉醇抗微管药物通过促进微管蛋白聚合抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂。近些年来许多的研究发现β －微管蛋白与紫杉类的耐药相关[4],β －微管蛋白低表达的肿瘤患者其对紫杉醇类的药物较高表达更为敏感。郑维锷等[5]研究了进展期胃癌β －微管蛋白Ⅲ的表达及其与多西紫杉醇耐药性关系,发现对于β －微管蛋白高表达的患者,多西紫杉醇的有效率较低,仅为32.14%;而对于β －微管蛋白高表达的患者,有效率却高达69.57%。

研究发现[6],伊立替康进入人体内,经羧酸酯酶转化为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(SN－38),其可抑制DNA的修复,干扰其复制和转录,从而杀灭肿瘤组织。伊立替康代谢过程有如下特征:SN－ 38主要经UGT家族,尤其是肝内的UGT1A1和UGT1A7转化为 SN－38葡萄糖醛酸 (SN－ 38G)[7],再进入肠道,经β －葡萄糖醛酸酶转换为SN－38,从而导致腹泻等副反应;而肠道内的UGT1A1又可再度催化SN－38为SN－38G从而起到减轻毒副反应的作用,因此UGT1A1对伊立替康的疗效及毒副反应有着重要影响。

ERCC1所编码的蛋白质可识别DNA单链损伤处的5c端,还具有核酸内切酶活性,可对铂类药物导致的损伤的片段进行剪切和重组修复,从而使得肿瘤组织对铂类耐药。Huang等[8]研究发现,ERCC1低表达的患者对奥沙利铂较为敏感,其生存获益较高表达患者更为明显。

5－FU进入肿瘤细胞后,在胸苷磷酸化酶和胸苷激酶共同的作用下被转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶,其通过抑制 TS的活性来抑制脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸,从而阻碍DNA的合成,发挥抑瘤活性。因此,TS是5－FU代谢过程中发乎抗肿瘤作用的重要靶点。目前TS与5－FU在胃癌治疗领域疗效相关性也有较多研究。Toriumi等[9]采用免疫组化研究了晚期胃癌患者TS的表达水平并分析了其与5－FU疗效的相关性,TS低表达的胃癌患者对5－FU敏感性更好,生存获益也更好;而TS高表达的患者则对5－FU有耐药性,生存期较短。

目前关于进展期胃癌国内外的研究表明,胃癌常规化疗的有效率一般在40%左右,这与本研究对照组的有效率比较接近。本研究对照组也是在未对患者进行任何检测的情况下,采取常规化疗进行治疗。而试验组在检测了入组患者 ER2 CC1、TS、β －微管蛋白和UGT1A1的表达水平后,制定了针对性的治疗方案,使得有效率提高到58%。综上所述,ERCC1、TS、β－微管蛋白和UGT1A1的表达水平对于晚期胃癌化疗敏感性的预测有着重要的意义,值得在临床中进一步推广研究。

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[3] 褚廷广,万里新,蔡政,等.58例进展期胃癌内介入治疗的临床分析与疗效评价[J].现代肿瘤医学,2008,16(8): 1360.

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[5] 郑维锷,原少斐,陈华,等.进展期胃癌βtubulinⅢ和sur2 vivin的表达及与多西紫杉醇耐药性关系[J].医学研究杂志,2012,41(1):79.

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