Negishi偶联反应在沙坦类药物联苯基合成中的应用

王晓东， 黄素萍， 时 敏， 郝卫强， 陈 强

(1.常州四药制药有限公司，江苏常州213004;2.南京大学常州高新技术研究院，江苏常州213164)

血管紧张素Ⅱ(AngII)的Ⅰ型受体(AT1受体)拮抗剂是近年来上市的新一代抗高血压药物，其全球销售额已超过百亿美元，并逐步替代血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂——普利类药物在降压药中的领先地位［1］。其中，缬沙坦(商品名:Diovan;代文)为沙坦类药物中的领头羊，该药由瑞士诺华公司于1996年研发上市，2010年销售额已达60亿美元。

针对传统的沙坦类药物合成路线［1］，本文研究了一条简便易行的沙坦类药物合成方法，即先将2种化合物原料合成中间体，然后再与第3种化合物偶联。其中，该中间体与第3种化合物合成目标产物的过程充分利用了Negishi偶联反应的研究成果。值得一提的是，日本化学家根岸英一正是利用钯催化的交叉偶联反应技术，高效地将碳碳原子相连，减少大量无用的物质生成而获得2010年度诺贝尔化学奖。

Negishi偶联反应中具有催化活性的是零价的金属钯，该反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除等3步，其反应机制如图1所示。

图1 Negishi偶联反应机制示意图Figure 1 Schematic diagram of Negishi coupling reaction mechanism

为了研究Negishi偶联反应在沙坦类药物联苯基形成过程中的应用，笔者以缬沙坦的合成为例展开了试验。以价廉易得的戊酰氯、L-缬氨酸甲酯、对溴苄溴、5-苯基四氮唑和三苯基氯甲烷为原料，通过对缬沙坦传统合成路线中关键中间步骤的研究和改进，避免了叠氮化钠和有机锡的使用，合成了目标化合物缬沙坦(7)，其反应路线见图2。

图2 缬沙坦的合成路线Figure 2 Scheme for the synthesis of valsartan

1 材料

1.1 试剂

所有溶剂和试剂均购自国药集团化学试剂有限公司，未经进一步纯化;有机溶剂在减压状态下浓缩。硅胶GF254薄层板(上海东方药品科技实业有限公司)。

1.2 仪器

YRT-3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)，温度未经校正;AM-400型核磁光谱仪(德国Bruker光谱仪器公司，TMS为内标，DMSO-d6(上海涞昂生物科技有限公司)为溶剂;MAT212型质谱仪(美国Vazian公司);FTS 185型红外光谱测定仪(美国Bio-Rad公司)，KBr压片;1106型元素分析仪(意大利Carlo erba公司)。

2 方法与结果

2.1 5-苯基-1-三苯甲基四氮唑(1)的合成

在1 000 mL三颈瓶中加入5-苯基四氮唑21 g和二氯甲烷520 mL，溶解后加入三苯基氯甲烷42.4 g，边搅拌边滴加三乙胺24 mL，滴毕加热回流3 h，冷却至室温，水洗2次(100 mL×2)，干燥，浓缩得白色固体65 g，再用甲苯140 mL重结晶，得白色粉末45 g，收率81%。

2.2 N-［(4-溴)-苯甲基］-L-缬氨酸甲酯(4)的合成

在1 000 mL三颈瓶中加入 L-缬氨酸甲酯(25 g，0.191 mol)、碳酸钾(175.9 g，1.27 mol)和乙腈400 mL，滴加溶于乙腈200 mL中的对溴苄溴(39.75 g，0.16 mol)，滴毕将混合溶液加热至70℃反应2 h，然后冷却至0℃，过滤，用乙腈洗涤，得淡黄色固体47.5 g，收率99%。

2.3 N-戊酰基-N-［(4-溴)-苯甲基］-L-缬氨酸甲酯(5)的合成

在100 mL三颈瓶中加入化合物4(4.8 g，0.016 mol)、碳酸钾(6.9 g，0.05 mol)和乙腈 60 mL，于35℃以下滴加戊酰氯(5.04 g，0.042 mol)，滴毕保温反应2 h，过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状物7.8 g。

2.4 N-戊酰基-N-{［2'-(N'-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1，1'-二苯基)-4-基］-甲基}-L-缬氨酸甲酯(6)的合成

先对四氢呋喃(THF)进行无水处理:将THF 400 mL置于1 000 mL三颈瓶中，加入二苯甲酮2～3粒作为指示剂，将金属钠剪成钠丝投入THF中，抽冲氮气4～5次，在氮气保护下加热回流至溶液变为蓝色，常压蒸馏，收集65℃馏分，密封放干燥器中保存。

在250 mL三颈瓶中加入化合物1(2.0 g，5.15 mmol)和无水处理后的THF 20 mL，溶解后在25℃氮气保护条件下滴加溶于2 mol·L－1己烷的正丁基锂(3.2 mL，6.18 mmol)，保温搅拌1 h，再冷却至－20℃。加入无水氯化锌(1.25 g，9.27 mmol)，于－20℃下搅拌30 min。升温至25℃，依次投入化合物 5(2.37 g，6.18 mmol)、1，2，3，4，5-五苯基-1'-(二叔丁基磷基)-二茂铁(Q-phos)(0.182 g，0.25 mmol)和醋酸钯(0.06 g，0.25 mmol)，加热至75℃回流2 h，用TLC检测反应进程直至起始原料全部消耗完。向反应液中加入水30 mL，用乙酸乙酯萃取3次(50 mL×3)，分出有机相并干燥浓缩，所得剩余物过硅胶柱，以庚烷－乙酸乙酯(7∶3)洗脱，得白色固体2.72 g，熔点45～47℃，收率76%。

2.5 N-戊酰基-N-{［2'-(N'-四氮唑-5-基)-(1，1'-二苯基)-4-基］-甲基}-L-缬氨酸(7)的合成

在250 mL三颈瓶中加入化合物6(2 g，2.89 mmol)和甲醇 20 mL，溶解后加入 3 mol·L－1NaOH溶液2.85 mL，加热回流6 h，用TLC检测反应进程直至起始原料全部反应完。将反应混合液浓缩至干，向其中加入乙酸乙酯100 mL和水20 mL，用2 mol·L－1稀盐酸调 pH 至4.0，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次(50 mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品1.12 g(收率90%)，用乙酸乙酯重结晶得终产物缬沙坦0.9 g(收率80%)，熔点114～118 ℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.8(brs，1H)，7.70 ～ 7.61(m，2H)，7.59 ～ 7.49(m，2H)，7.21(d，1H)，7.11(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(d，1H)，4.64(s，1H)，4.48(s，1H)，4.10(m，1H)，2.47(m，2H)，2.02 ～ 2.23(m，1H)，1.55(m，2H)，1.31 ～ 1.15(m，2H)，0.94(m，3H)，0.88(m，3H)，0.74(m，3H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:173.5，171.9，141.3，138.3，137.8，137.2，131.1，130.7，130.6，128.9，128.4，127.7，127.0，126.3，123.4，63.0，48.8，32.6，27.7，26.9，21.8，20.2，18.9，13.8。FAB-MS m/e:436(M+H)，352，307，291，235，207，192，179。IR(cm－1):3 070，3 030，3 000 ～2 500，1 605，1 516，1 203。元素分析(C24H29N5O3)理论值(实测值):C 66.18%(66.45%)，H 6.71%(6.93%)，N 16.07%(15.98%)。

3 讨论

缬沙坦传统的合成路线是以氰基联苯为起始原料再合成四氮唑，该路线的缺点是:一方面，氰基联苯毒性强且成本高;另一方面，使用了毒性很强的三丁基叠氮化锡以及危险性高、易爆炸的叠氮化钠，因此，该工艺路线用于大规模工业化生产时易产生安全隐患、环境污染和药物金属残留物等难以处理的问题。

已有文献报道以芳基偶联的方法来合成沙坦类药物，如通过Negishi偶联或Ullmann偶联合成氯沙坦［2-5］;通过 Suzuki-Miyaura 偶联合成缬沙坦等［6］。在这些偶联反应中，Negishi偶联表现得更加高效，原因在于其反应中使用无机锌试剂，基本不影响其他官能团的化学选择性，且催化剂的用量相对较少，偶联反应的收率高。

本文报道了一种全新的、简单有效的通过Negishi偶联合成缬沙坦的方法，避免了使用一些毒性较大、金属残留难处理(如有机锡类化合物)、易爆的化学试剂，且所用原料廉价易得、步骤较少、收率高，适合工业化生产。与 Ghosh等［7］报道的Negishi偶联合成缬沙坦的工艺相比，本法一方面在合成化合物5时避免了活性很高的强碱NaH的使用，操作条件更为简单温和，给工业化生产提供了安全性保障;另一方面，在偶联反应中对溶剂THF进行了无水处理，现制现用，不仅进一步提高了无机锌试剂的活性及正丁基锂的使用安全性，且在放大10倍试验时使偶联反应收率由原来的65%提高至76%，大大增加了催化剂的有效利用率，也为中试放大及工业大生产提供了有效保障。

［1］ Bühlmayer P，Furet P，Criscione L，et al．Valsartan，a potent，orally active angiotensin II antagonist developed from the structurally new amino acid series［J］．Bioorg Med Chem Lett，1994，4(1):29-34.

［2］ Negishi E，King A O，Okukado N．Selective carbon-carbon bond formation via transition metal catalysis．3．A highly selective synthesis of unsymmetrical biaryls and diarymethanes by the nickel-or palladium-catalyzed reaction of aryl-and benzylzinc derivatives with aryl halides［J］．J Org Chem，1977，42(10):1821-1823.

［3］ Nicolaou K C，Bulger P G，Sarlah D．Palladium-catalyzed cross-coupling reactions in total synthesis［J］．Angew Chem:Int Ed Engl，2005，44(29):4442-4489.

［4］ Fanta P E．The Ullmann synthesis of biaryls［J］．Chem Rev，1946，38:139-196.

［5］ Carini D J，Duncia J V，Aldrich P E，et al．Nonpeptide angiotensin II receptor antagonists:the discovery of a series of N-(biphenylylmethyl)imidazoles as potent，orally active antihypertensives［J］．J Med Chem，1991，34(8):2525-2547.

［6］ Miyaura N，Suzuki A．Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds［J］．Chem Rev，1995，95(7):2457-2483.

［7］ Ghosh S，Kumar A S，Mehta G N．A short and efficient synthesis of valsartan via a Negishi reaction［J］．Beilstein J Org Chem，2010，6:27.