恶性淋巴瘤的生物治疗策略

刘 彬， 张秀华， 平 涛， 曹荣月

(中国药科大学生物化学教研室，江苏南京210009)

恶性淋巴瘤原发于淋巴结或结外淋巴组织，是多种淋巴造血系统恶性肿瘤的总称，主要分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)两大类，而根据病变部位和范围的不同，又可细分为80个亚型。目前，淋巴瘤中约90%为NHL，其发生率在西方国家达11/100 000～18/100 000，略高于各类白血病发病率总和。淋巴瘤发生率在我国也呈快速增长态势，每年新发病例已超过25 000例。淋巴瘤发病原因至今仍不明确，流行病学调查结果认为其发病与免疫缺陷、遗传和感染有关;此外，人口老龄化、HIV的传播和环境污染的加剧，也都促进了淋巴瘤发生率的增长［1］。

淋巴瘤常规治疗方法主要为手术、放疗、化疗和造血干细胞移植等，多数方法疗效有限，治愈率低且常伴有较严重的毒副作用。在20世纪70年代确立的标准化疗方案中，CHOP疗法(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松的联合用药)和ABVD疗法(阿霉素、博莱霉素、长春新碱和氮烯咪胺的联合用药)分别被作为治疗NHL和HL的标准疗法。虽然近年来科研人员不断研发出新型化疗药物，并确立了新的化疗方案，但恶性淋巴瘤的治愈率仍然很低，给患者的生命带来极大威胁。近年来，随着生物技术的兴起和免疫学的快速发展，研究人员将生物治疗策略引入淋巴瘤治疗方案中，与化疗等传统治疗方案联合运用，以期提高疗效，减少不良反应，提高患者远期生存率，并通过相关研究证实生物疗法在治疗淋巴瘤方面功效卓著。本文对淋巴瘤免疫治疗和靶向治疗已取得的成果和正在进行的相关研究作一综述。

1 免疫治疗

1.1 主动免疫治疗

主动免疫治疗指通过加入免疫佐剂等手段增强肿瘤抗原的免疫原性，制备成各种肿瘤疫苗，刺激机体以引发特异性免疫应答，从而克服肿瘤免疫抑制状态，实现对肿瘤细胞特异性杀伤的疗法。相关研究目前多数尚处在实验室或临床研究阶段，即使进入临床使用，也仅用于辅助治疗以延长患者生存期［2］。其中，肿瘤特异性疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗(也称基因疫苗，包括DNA疫苗和RNA疫苗)和以树突状细胞(dendritic cells，DC)为基础的肿瘤疫苗等开发较早，临床研究较多，受到了广泛的关注［3］。

1.1.1 肿瘤特异性疫苗 肿瘤特异性疫苗指利用肿瘤细胞表面独特型抗原的自身免疫原性制备而成的一种可主动刺激机体，从而激发免疫系统对肿瘤细胞进行特异性杀伤的疫苗。早在1992年，美国FDA便批准了将独特型疫苗－钥孔血蓝蛋白(Id-KLH)用于治疗B细胞淋巴瘤的临床试验，结果令人鼓舞。此后一些淋巴瘤独特型疫苗的临床研究一直未中断，其中9项临床研究结果已经公布，相关研究情况见表 1［4］。

表1 已公布的淋巴瘤独特型疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果Table 1 The published results of phase I/II clinical trials for idiotype vaccination against lymphoma

续表1

1.1.2 其他疫苗 根据作用方式不同主要分为3类。

1)增强抗原免疫原性的疫苗 该类疫苗包括DNA疫苗和脂质体疫苗。DNA疫苗是指将编码某种蛋白质抗原的重组真核表达载体直接注射到动物体内，使外源基因在活体内表达出相关的多肽和蛋白，从而诱导特异性体液免疫和细胞免疫应答的疫苗。目前DNA疫苗主要以质粒作为载体，其因制备简单、花费少、使用安全以及具有较强的可行性和开发潜力而受到广泛关注。例如，Timmerman等［12］给12名滤泡型淋巴瘤患者肌肉注射不同剂量的含独特型基因序列的DNA疫苗，结果有7名患者产生了免疫应答，其中1名患者体内检测到针对肿瘤抗原的体液和细胞免疫反应，分别有4名和3名患者体内检测到体液和细胞免疫反应，且随其剂量的增加，抗体的滴度增加，体液免疫反应增强，未发现此疫苗有明显的毒副作用。

脂质体疫苗是将自体肿瘤细胞中提取的独特型抗原或细胞膜蛋白与免疫刺激剂一同载入脂质体中而制得。该疫苗可快速制备并能装载不同的肿瘤相关抗原，抗原与免疫刺激剂结合后产生的抗体能通过胞内体和细胞溶质2条途径递呈，激发CD4+和CD8+T细胞反应。Neelapu等［13］将淋巴结细胞膜蛋白和IL-2载入脂质体中制备了疫苗Oncoquest-L，并给11名滤泡型淋巴瘤患者分别皮下接种于胳膊和腿部2个点，每个点接种0.5 mL，共接种5次，每次间隔1个月。结果，除1例患者完全缓解，1例无效外，其余患者的肿瘤进展时间中位数约为8个月，有较大的肿瘤负荷，其中，5例出现显著的体液免疫和细胞免疫反应。

2)增强抗原递呈的疫苗 DC为机体内功能最强的一种专职抗原递呈细胞(antigen-presenting cell，APC)，在初级免疫应答中发挥着极其重要的作用。此外，其还具有独特的迁移功能，可负载肿瘤抗原迁移至肿瘤发生组织，激活抗肿瘤免疫反应。目前，以DC为基础的肿瘤疫苗已在动物模型中取得了较好的抗肿瘤效果，部分疫苗已应用于临床，并在肾癌、前列腺癌和恶性黑色素瘤等实体瘤患者体内的临床试验中取得了明显的疗效［14］，但尚未见有用于治疗淋巴瘤的临床报道。Gatza等［15］将从C57BL/6小鼠骨髓细胞中获得、用淋巴瘤细胞株胞内溶解产物刺激之后的DC制备成疫苗，通过皮下注射的方式给药，2周1次，每次给药量为1×106个DC，共3次，并以直接输注独特型蛋白疫苗的小鼠为对照。结果显示:DC疫苗组小鼠生存率显著高于独特型蛋白疫苗对照组小鼠(100%vs 40%，P＜0.05)，提示在该实验中淋巴瘤抗原刺激的DC能发挥更强的抗肿瘤作用。

凋亡抑制因子survivin是凋亡抑制蛋白家族的成员，其在健康细胞上极少表达，而仅表达于肿瘤和胚胎组织，且与肿瘤细胞的分化增殖及浸润转移密切相关，因此，其可作为肿瘤免疫治疗的理想靶分子。Zeis等［16］用survivin mRNA体外转染后的人类DC于体外刺激人脾细胞产生细胞毒性T细胞(CTL)，将其分别与2种B细胞淋巴瘤Karpas422和IM-9细胞共孵育，用51Cr进行标记，并以未经转染的DC刺激产生的CTL为对照，孵育4 h后检测2种细胞株的51Cr同位素释放量，以计算细胞凋亡率。结果显示:与转染survivin mRNA的DC刺激产生的CTL共孵育的Karpas422和IM-9细胞的凋亡率分别为30%和25%，而与未经转染的DC刺激产生的CTL共孵育的2种细胞则未检测到明显的凋亡。Nagaraj等［17］将载有survivin基因的腺病毒转染的DC疫苗给16只荷瘤小鼠接种(sc，每次注射细胞数5×105个)，1周1次，连续3周。结果显示:该疫苗能够促进CD8+淋巴细胞的产生，并对EL-4淋巴瘤有一定的抑制作用。Hus等［18］将肿瘤细胞裂解物于体外刺激健康捐赠者骨髓中获得的DC制备成疫苗，给早期B细胞淋巴瘤患者皮内注射，结果表明该疫苗安全性良好，部分患者仅有轻微的局部皮肤反应。

Toll样受体9(TLR-9)的配体CpG在体内外均能刺激免疫细胞分泌多种细胞因子，产生特异性免疫应答［19］。Brody等［20］报道了一项利用 CpG 疫苗治疗B细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究结果。该研究中，对15名低度恶性B细胞淋巴瘤患者肿瘤部位进行低剂量放射治疗后在相同部位瘤内注射CpG疫苗，结果显示:该疫苗在患者体内可诱导明显的免疫应答，有7例患者肿瘤完全消退，6例部分消退，2例病情稳定，患者对该疫苗耐受性良好，未出现明显毒副作用，提示肿瘤部位原位接种 CpG疫苗安全可行。

3)增强T细胞抗肿瘤作用的疫苗 目前大多数有关提高淋巴瘤疫苗功效的研究重点集中在增强抗原递呈方面。然而，研究发现一些病人体内虽会产生抗肿瘤体液免疫或细胞免疫反应，但肿瘤却未能消退，推测其原因可能是效应阶段肿瘤出现的耐受和免疫抑制导致杀伤效果降低所致，因此，阐明并克服这些耐受机制和(或)提高效应阶段T细胞或NK细胞对肿瘤细胞的杀伤能力可能成为提高淋巴瘤疫苗功效的一个重要方法［4］。Neelapu 等［13］将免疫刺激因子IL-2整合入脂质体疫苗(IL-2的质量浓度为464 mg·L－1)中，并给11名滤泡型淋巴瘤患者皮下注射(胳膊和腿部，每个位点0.5 mL)，每月1次，共5次，结果有5例患者体内被检测到体液免疫和细胞免疫反应，表明该方法可增加效应T细胞的生成。

1.2 被动免疫治疗

被动免疫是指机体被动接受抗体、致敏淋巴细胞或其产物后获得特异性免疫能力的疗法，其特点是效应快，无潜伏期，一经输入即可获得免疫力。常见的淋巴瘤被动免疫治疗药物或方法包括以下两类。

1.2.1 单克隆抗体 人鼠嵌合型抗CD20抗体利妥昔单抗(rituximab，商品名:美罗华)于1997年被美国FDA批准用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗，是世界上首个用于治疗淋巴瘤的单克隆抗体。研究显示:95%以上的淋巴瘤B细胞表达CD20，利妥昔单抗与B淋巴细胞表面CD20抗原结合后，通过补体依赖性细胞毒性 (complement-dependent cellular cytotoxicity，CDCC)和抗体依赖性细胞毒性(antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC)作用清除肿瘤细胞。

目前，治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线疗法系将利妥昔单抗等与传统化疗方案CHOP联用，即R-CHOP疗法。Foran等(J Clin Oncol，2000年)的研究表明:与传统CHOP疗法相比，R-CHOP疗法能有效清除NHL患者体内微小残留病灶，提高疗效而不增加毒性，使患者的生存率进一步提高。除联合用药直接治疗淋巴瘤外，在化疗后使用利妥昔单抗也是一种很好的维持治疗方案。Vidal等［21］对近年来采用利妥昔单抗维持治疗方案的5项随机、对照临床试验结果进行了分析。试验共有985名淋巴瘤(主要包括滤泡型和弥漫性大B细胞淋巴瘤)患者参加，利妥昔单抗给药剂量均为375 mg·m－2·d－1。给药方案如下:在其中 3 项实验中，每4周1个疗程，持续6个疗程;另2项实验中，每2～3个月给药1次，分别持续8～9个月和2年。结果显示:上述各项试验中，利妥昔单抗维持治疗组患者总生存率明显高于单独CHOP化疗组［死亡风险比(HR)=0.60，95%置信区间为 0.45 ～0.79］，提示在实施标准治疗方案后采用利妥昔单抗维持治疗方案是延长患者生存期的有效方法。

整合膜蛋白CD74主要表达于恶性B淋巴瘤细胞，有促进细胞生长的作用，而在正常组织细胞中很少表达，这一特点使其成为治疗淋巴瘤很有吸引力的靶点。例如，人源抗CD74抗体milatuzumab目前已进入治疗多发性骨髓瘤、NHL及慢性淋巴细胞性白血病的Ⅰ期临床研究。临床前研究发现，该药无论单独用药还是与利妥昔单抗联合用药，均能明显增加6种不同套细胞淋巴瘤细胞株的死亡率。一项体内实验将30只雌性SCID小鼠随机平均分为3组，分别灌胃给予 milatuzumab(15 mg·kg－1)、利妥昔单抗(15 mg·kg－1)或二者联合给药(ip，15 mg·kg－1)，每3 d给药1次。结果显示:与milatuzumab组和利妥昔单抗组相比，联合用药组小鼠的生存时间中位数明显延长(44.5 vs 33.5，38 d，P ＜0.05)［22］。

CD52在滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞淋巴瘤等肿瘤细胞表面表达量很高。阿仑珠单抗(alemtuzumab)即为一种人源抗CD52抗体，其体外作用机制与利妥昔单抗相似。该药于2001年被FDA批准用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。目前，除上述抗体外，尚有多种单抗用于淋巴瘤的临床研究，其主要研究进展见表2［23］。

表2 用于治疗恶性B细胞淋巴瘤的单克隆抗体Table 2 The monoclonal antibodies for the treatment of B-cell malignancy

1.2.2 放射免疫治疗 放射免疫治疗(radioimmunotherapy，RIT)是用放射性核素对单抗进行标记，利用单抗的靶向性使放射性核素聚集于靶细胞，实现杀伤肿瘤细胞的目的的疗法。与单独使用单抗相比，RIT结合了免疫治疗和放射治疗的优点，其射线可穿透多个细胞直径的距离，杀伤位于肿瘤深部、抗体难以到达的细胞，对复发性、难治性、低度恶性滤泡型、转化型B细胞淋巴瘤均具有良好的疗效;与单纯放射治疗相比，RIT则极大减少了放射性核素在血液中的停留时间，从而降低了对血液系统的毒副作用，并提高了疗效［24］。

目前已成功使用的放射性免疫治疗药物主要有钇［90Y］标记的替伊莫单抗(90Y-ibritumomab tiuxetan，商品名:Zevalin®)、依帕珠单抗(90Y-epratuzumab)及碘［131I］标记的托西莫单抗(131I-tositumomab，商品名:Bexxar®)。其中，以 CD20抗原为靶标的 Zevalin®和 Bexxar®分别于2002年和2003年被美国FDA批准上市，Zevalin®在欧美被用于治疗复发性、难治性的滤泡型淋巴瘤。人源抗CD22抗体90Y-epratuzumab则为一种免疫调节剂，目前在临床上较多地用于NHL治疗;此外，其与利妥昔单抗联合用药，还可增加治疗淋巴瘤的疗效［25］。

1.3 过继免疫治疗

过继免疫治疗(adoptive immunotherapy)是把具有特异免疫力的致敏淋巴细胞或致敏淋巴细胞产物在体外活化增生后再输送给肿瘤患者，以扭转患者细胞免疫功能低下的状态，促进宿主抗肿瘤免疫功能，从而发挥抗肿瘤作用。根据输注细胞的抗原特异性，可将过继免疫治疗分为:1)非特异性过继性细胞治疗，如利用淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)和自然杀伤T细胞的治疗;2)特异性过继性细胞治疗，主要指利用CTL的治疗。

Lucas等［26］将6名 EB 病毒(EBV)阳性的 HL病人分为两组(每组各3名)，给组1患者静脉输注EBV CTL(每次5.0×106个·kg－1，共注射 3 次);组2 患者先接受化疗药物氟达拉滨(30 mg·m－2·d－1，iv)，连续3 d后再外周静脉输注1次 EBV CTL(1.5×107个·kg－1)。结果显示:组1中3位患者病情均有所缓解，且其中1名患者注射后22个月内未被检测到新病灶;组2中3位患者病情同样有所缓解，其中1名患者病情持续7个月无进展。表明过继免疫治疗对EBV阳性的HL有效。

2 靶向治疗

淋巴瘤靶向治疗药物可优先作用于肿瘤细胞而较少作用于正常细胞，其短期或长期毒副作用较传统化疗药物明显减少。随着与肿瘤生长密切相关的基因和蛋白等靶点越来越多地被发现，针对这些位点的靶向治疗策略也为淋巴瘤患者带来了新的希望。目前研究较多的肿瘤作用靶点主要包括bcl-2、蛋白酶体(proteasome)、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)、蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)和蛋白激酶 C(protein kinase C，PKC)等。

2.1 反义寡核苷酸

反义寡核苷酸(antisense oligodeoxyribonucleotide，ASODN)是与靶DNA或RNA碱基互补，并能与之结合的DNA或RNA片段。对其的研究最早开展于1978年，目前有关ASODN治疗淋巴瘤的研究主要集中在对原癌基因bcl-2进行靶向结合方面，该基因在许多套细胞淋巴瘤中呈高表达，可抑制淋巴瘤细胞凋亡。

单链寡聚脱氧核苷酸oblimersen可与人类bcl-2基因阅读框前6个密码子互补，从而可靶向结合并下调bcl-2基因的表达，进而抑制Bcl-2蛋白的合成，促进肿瘤细胞凋亡。一项有42名淋巴瘤患者参加的Ⅱ期临床试验考察了oblimersen钠盐与利妥昔单抗联用的疗效和安全性，该实验为期6周，于第1、3、5周给所有患者静脉滴注oblimersen钠盐(3 mg·kg－1·d－1)，同时，每周1 次，连续6 周静脉滴注利妥昔单抗(375 mg·m－2)。结果显示:该实验整体应答率达42%，分别有10名和8名患者获得完全和部分缓解，并有12名患者病情稳定;其中滤泡型淋巴瘤患者的总体应答率达60%(8名完全缓解，4名部分缓解)，所有产生应答的患者应答持续时间中位数为12个月，多数毒性反应较轻微且具有可逆性。该实验证实oblimersen钠盐与利妥昔单抗联合用药安全有效，并对滤泡型淋巴瘤有较好的治疗效果［27］。

2.2 蛋白抑制剂

2.2.1 蛋白酶体抑制剂 泛素－蛋白酶体通路(UPP)在正常细胞和病变细胞的蛋白降解中起着十分重要的作用。在肿瘤的发生发展中，该通路与肿瘤细胞周期失控和自噬等方面有着紧密的内在联系［28］。蛋白酶体抑制剂可通过抑制UPP调节细胞周期，促进细胞凋亡。其主要代表药物为硼替佐米(bortezomib)，该药能特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶活性，干扰胞内多种信号转导通路，从而诱导肿瘤细胞死亡，已被FDA批准作为复发性、难治性套细胞淋巴瘤的一线治疗药物。体外实验证明:硼替佐米对多种类型的癌细胞均具有细胞毒性，其主要通过影响细胞周期调控蛋白及NF-κB活性，发挥抗肿瘤作用。在一项Ⅱ期临床试验中，给26名淋巴瘤患者(包括10例滤泡型淋巴瘤、11例套细胞淋巴瘤、3例小淋巴细胞性淋巴瘤和2例边缘区淋巴瘤)每周静脉滴注硼替佐米(1.5 kg·m－2)2次。结果显示:其总缓解率(OR)为58%，肿瘤进展时间中位数为3～24个月不等。其中，滤泡型淋巴瘤患者中分别有1人和4人完全和部分缓解;套细胞淋巴瘤患者中，4人部分缓解，4人病情稳定，1人被证实完全缓解，1人的肿瘤进展时间中位数达19个月;边缘区淋巴瘤的2名患者均部分缓解，肿瘤进展时间中位数分别大于8和11个月，小淋巴细胞性淋巴瘤患者未产生应答［29］。

2.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 HDAC是一组通过诱导组蛋白去乙酰化来调控转录、细胞周期、细胞分化和细胞凋亡等生物学效应的酶。组蛋白的乙酰化和去乙酰化作用的平衡在基因转录的调控过程中起着重要作用，癌细胞中HDAC过度表达可导致组蛋白去乙酰化作用增强，不利于肿瘤抑制基因表达从而促进肿瘤细胞增生。目前HDAC抑制剂的抗肿瘤作用机制尚不明确，有学者认为，组蛋白乙酰化作用的增强可激活肿瘤生长抑制因子基因的转录，从而抑制肿瘤细胞的生长(Vanint等，Gene Expr，1996年)，HDAC抑制剂则能增强组蛋白乙酰化作用，实现抑制肿瘤生长的作用;也有人认为HDAC抑制剂可调控细胞分化，促进相关蛋白凋亡，诱导肿瘤细胞周期停滞、分化和凋亡，除直接抑制和纠正肿瘤细胞增殖过度和逃逸凋亡外，其还可通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)活性抑制肿瘤血管形成，并可增强肿瘤对放化疗的敏感性，与其他抗癌药物联用还可改善化疗中常见的耐药问题［30-31］。

目前至少有12种HDAC抑制剂进入临床试验，其中辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)是首个被FDA批准的用于治疗向表皮性皮肤T细胞淋巴瘤的药物。在一项有33名难治性表皮淋巴瘤患者参加的Ⅱ期临床试验中，患者口服 SAHA(400 mg·d－1)，结果8 名患者部分缓解，14名患者皮肤瘙痒症状有所减轻［32］。国产药西达本胺则于2006年获得中国食品药品监督管理局(SFDA)签发的临床批件，并已在国内13个临床研发基地启动将其用于NHL的Ⅱ/Ⅲ临床研究。

2.2.3 小分子酪氨酸激酶抑制剂 PTK是一类催化蛋白酪氨酸残基磷酸化的激酶，在细胞生长、增殖、分化及多种生命信号通路中起关键作用。多数原癌基因和癌基因产物表现出PTK活性，其异常表达将导致细胞增殖调节紊乱，从而促进肿瘤的发生和发展。目前已研制出多个酪氨酸蛋白抑制剂，如靶向bcr-abl基因(abl原癌基因与bcr基因相互易位形成的融合基因)的伊马替尼(imatinib)和靶向原癌基因c-erbB1的表达产物表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的 ZD1839。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼(sunitinib)则对血管内皮细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体和干细胞因子受体(C-KIT)均有抑制作用。该药于2006年1月获得FDA批准用于治疗胃肠基质细胞癌和进展期肾细胞癌。此外，一项将该药用于19名复发性、难治性DLBCL患者的Ⅱ期临床试验结果也已公布，但结果并不乐观:受试者连续4周口服舒尼替尼(37.5 g·d－1)后，多数患者病情无明显缓解，仅有9人病情稳定;3/4级中性粒细胞减少症和血小板减少症发生率分别为29%和35%，研究小组认为该药对复发性、难治性DLBCL几乎无作用，且导致血液学毒性明显增加，该项试验因此而被迫停止［33］。不过，舒尼替尼对其他亚型淋巴瘤疗效的相关研究仍在进行中。

2.2.4 蛋白激酶抑制剂 PKC是能够催化蛋白磷酸化的一组酶的总称，为一类多功能丝氨酸和苏氨酸激酶，其作用于细胞核中的转录因子，在基因表达调控中起着关键作用。PKC的过度表达与多种癌症相关，其中PKC β与VEGF诱导的肿瘤血管生成密切相关［34］。Enzastaurin(代号:LY17615)即为礼来公司开发的口服丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶抑制剂，其能选择性地抑制PKC β，通过降低细胞复制能力、促进肿瘤细胞凋亡及切断肿瘤血液供应等多种机制，抑制肿瘤生长［35］。目前该药主要用于NHL患者以维持病情稳定，防止复发。2006年，一项将其用于经R-CHOP疗法治疗缓解后的DLBCL患者进行维持治疗的Ⅲ期临床研究获FDA批准，此后，SFDA也于2008年批准在中国开展该项研究。

3 结语

淋巴瘤的分类众多，且各亚型间临床表征不同，故对其治疗需根据WHO分类亚型的不同而采取针对性的治疗，并应根据患者病情、预后等情况进行个体化治疗。目前，淋巴瘤治疗正向多学科综合治疗模式转变。虽然淋巴瘤的生物治疗仍处于辅助治疗地位，但不可否认的是，随着恶性淋巴瘤的基础和临床研究的进展以及生物诊疗技术的进步，免疫治疗药物和靶向治疗药物在淋巴瘤治疗和改善预后方面将发挥更加积极有效的作用。

近年来，研究发现热休克蛋白HSP70能诱导Th1型极化反应，增强CD40L诱导的DC成熟，刺激B细胞增殖和分化，促进IL-6和TNF-α等细胞因子的分泌，促进记忆细胞的形成，提高抗原递呈效率，激发机体细胞免疫［36］。笔者所在课题组将T辅助表位mHSP70407-426(简称M)串联重复后与DNA疫苗联合使用，考察其对前列腺癌移植瘤模型小鼠的抑瘤效果，结果表明串联重复的M能明显增强DNA疫苗的抗肿瘤作用［37-39］。鉴于上述研究，本课题组使用串联重复2次的mHSP70407-426片段(简称M2)作为免疫增强剂制备鼠源肝癌H22肿瘤全细胞疫苗，并通过预防性免疫和治疗性免疫，对其抗H22作用进行考察，发现该疫苗能显著抑制H22生长，提示M2的引入确能显著增强疫苗的抗H22作用，上调体液免疫和细胞免疫，增强对肿瘤细胞的杀伤作用［40］。目前本课题组采用相关的技术对M2进行了纯化，并将纯化后的M2与鼠源淋巴瘤A20全细胞裂解物偶联制备鼠源淋巴瘤全细胞疫苗，在BALB/c小鼠中考察该疫苗抗淋巴瘤效果，相关研究结果将另文发表。

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